心力衰竭合并亞臨床甲狀腺功能減退及低T3綜合征的研究進(jìn)展

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甲狀腺激素對心血管系統(tǒng)有重要作用，其通過調(diào)控心臟多種酶及結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)，作用于心血管系統(tǒng)。無活性形式甲狀腺素(T4)在外周組織通過脫碘酶轉(zhuǎn)化為有活性的形式三碘甲狀原氨酸(T3)，可增強(qiáng)心肌收縮力，增加每搏輸出量、提高心率，從而增加心臟輸出量，改善心臟收縮和舒張功能，并可降低冠狀動脈的阻力[1-2]。甲狀腺功能減退可對心血管系統(tǒng)造成不良影響，導(dǎo)致心動過緩、心室容量減少、心肌收縮性減弱、心臟輸出量減少[3]，同時，增加心肌纖維化，以及造成微循環(huán)功能障礙。

心力衰竭是多種心血管系統(tǒng)疾病的最終結(jié)局，心力衰竭病人1年生存率為63%，5年生存率為35%[4-6]。很多證據(jù)表明心臟疾病常合并甲狀腺素代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致心室收縮或舒張功能減退[7]。此外，甲狀腺功能減退可影響心肌組織，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生[8]。

1 心力衰竭與低T3綜合征

1.1 甲狀腺激素與心力衰竭的進(jìn)程密切相關(guān) 臨床研究發(fā)現(xiàn)，很多疾病發(fā)展過程中均伴隨有甲狀腺激素的改變，由于嚴(yán)重疾病導(dǎo)致的甲狀腺激素水平減低，是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血清T3降低，而血清T4、促甲狀腺激素(TSH)水平正常，稱為“低T3綜合征”或“甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征(euthyroid sicksyndrome，ESS)”[9-11]。有研究指出，心力衰竭病人中大約有30%會出現(xiàn)低T3綜合征，而血清T3的降低不利于心力衰竭的預(yù)后[2]。呂陽等[12]觀察100例老年病人甲狀腺功能變化情況，發(fā)現(xiàn)T3降低程度與心力衰竭程度呈正相關(guān)，心力衰竭糾正后，T3水平也有所恢復(fù)，說明甲狀腺激素與心力衰竭的進(jìn)程相關(guān)，甲狀腺激素水平可作為評價心力衰竭嚴(yán)重程度的一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)。有研究在冠狀動脈造影前后測定1 047例病人甲狀腺功能，并跟蹤隨訪31個月，結(jié)果顯示，與甲狀腺功能正常病人相比，低T3綜合征病人死亡率更高，且不論是單支還是多支血管病變，低T3綜合征均是冠心病的危險因素[13]。有研究觀察射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭病人，發(fā)現(xiàn)其中22%存在T3水平降低，且低T3病人的年齡更大，心力衰竭癥狀更嚴(yán)重[14]。Adawiyah等[15]隨訪85例急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)病人6個月，分別在第1天、第5天、第42天測定TSH、血清游離甲狀腺素(FT4)、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平，發(fā)現(xiàn)低T3綜合征患病率高達(dá)53%，其中不穩(wěn)定型心絞痛病人低T3綜合征患病率為48%，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)病人低T3綜合征患病率為54%，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人低T3綜合征患病率為56%，由此可見，在ACS病人中，低T3綜合征并非少數(shù)，并且低T3綜合征與心血管死亡、心力衰竭、全因死亡率相關(guān)，F(xiàn)T3水平與心肌損傷程度相關(guān)。

1.2 低T3綜合征影響心力衰竭進(jìn)程的機(jī)制 低T3綜合征被視為疾病過程中機(jī)體適應(yīng)性的改變及保存能量的有益應(yīng)答，研究發(fā)現(xiàn)脫碘酶1、脫碘酶2活性降低，導(dǎo)致Ⅰ型脫碘酶無法將T4外環(huán)脫碘轉(zhuǎn)換為T3，所以T3產(chǎn)生減少，同時，脫碘酶3活性增加，使T3轉(zhuǎn)化為無活性形式的反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)，進(jìn)而減少能量消耗和氧耗[16]。有研究發(fā)現(xiàn)低T3綜合征同時伴隨著白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)等炎性因子增高，炎性因子增加對甲狀腺軸起到抑制作用，提示炎癥反應(yīng)可能是心力衰竭進(jìn)程中甲狀腺激素重調(diào)整的關(guān)鍵機(jī)制[1]。

雖然認(rèn)為低T3綜合征是適應(yīng)性的有利改變，但持續(xù)的低T3狀態(tài)可能會導(dǎo)致心臟功能惡化和心肌重構(gòu)加快。有研究發(fā)現(xiàn)活性氧對心肌收縮性有很大影響，其可作用于細(xì)胞膜和線粒體的離子通道，提高心肌細(xì)胞興奮性，而低T3綜合征病人中發(fā)現(xiàn)組織甲狀腺功能減退，可能通過提高氧化應(yīng)激能力導(dǎo)致細(xì)胞損傷，因此甲狀腺激素介導(dǎo)的氧化損傷可能是心力衰竭加重的一個重要機(jī)制[17]。

1.3 心力衰竭合并低T3綜合征的治療 很多臨床醫(yī)生嘗試用甲狀腺素或外源性T3治療心力衰竭合并低T3綜合征的病人。有研究將47例心力衰竭合并低T3綜合征病人隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組在傳統(tǒng)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加用甲狀腺素25 μg/d～50 μg/d，治療8周，與對照組相比，治療組T3水平恢復(fù)正常，射血分?jǐn)?shù)和每搏輸出量都顯著增加，心功能明顯改善[18]。Hamilton指出住院病人中出現(xiàn)心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低時，外源性T3治療可提高心排血量、降低血管阻力，并且對血壓及心率基本沒有影響[14]。有研究提示外源性T3治療可改善搭橋術(shù)后及嚴(yán)重充血性心力衰竭后病人血流動力學(xué)[19]。也有使用3，5-二碘甲狀腺丙酸(DITPA)治療低T3綜合征，DITPA是一種T3模擬劑，具有高度心臟選擇性，可明顯提高心肌收縮力，增加冠狀動脈血流，且與甲狀腺激素核受體親和力明顯降低，從而避免了諸多甲狀腺激素的副作用，然而較大劑量可導(dǎo)致體重下降等不良反應(yīng)[20-21]。

一項(xiàng)心力衰竭大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外源性T3治療可改善心臟的舒張功能[14]。有研究證實(shí)，靜脈注射T3替代治療心力衰竭合并低T3綜合征，治療24 h后心率無明顯改變，而心臟輸出量、射血分?jǐn)?shù)均增加，血管阻力降低，血流動力學(xué)得到改善[22]。有研究指出左旋甲狀腺素可增加與線粒體DNA轉(zhuǎn)錄和有氧呼吸相關(guān)因子的表達(dá)，通過mitoKATP通路使線粒體功能提高，進(jìn)而阻止心肌梗死后心力衰竭的發(fā)展[23]。

目前關(guān)于甲狀腺素替代治療仍存在較多爭議，雖然很多研究證實(shí)了短期甲狀腺素替代治療的有效性，但甲狀腺素具有增加氧耗、加快心率、誘導(dǎo)心律失常等副作用，甚至?xí)T發(fā)心絞痛，導(dǎo)致心力衰竭惡化。1972年Coronary Drug Project使用過量T4治療，結(jié)果導(dǎo)致心律失常發(fā)生率的增加和死亡風(fēng)險的升高[8]；Biondid等[24]對20例病人用甲狀腺激素替代治療，結(jié)果顯示治療后心動過速、房性心律失常均較治療前增加。由此可見，心力衰竭病人的甲狀腺素替代治療尚需要大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性和安全性。

2 心力衰竭與亞臨床甲狀腺功能減退

2.1 亞臨床甲狀腺功能減退影響心力衰竭病程及終點(diǎn)事件 亞臨床甲狀腺功能減退在老年人和女性中很常見，發(fā)生率可達(dá)10%[25]，老年人中，30%將會進(jìn)展為甲狀腺功能減退[26]。TSH水平與心血管事件的發(fā)生相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)TSH≥4.39 mU/L時，對預(yù)后的影響最大，敏感性為47%，特異性為81%。一項(xiàng)研究對410例ACS病人隨訪5個月～24個月，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生率為4.3%[27]。研究顯示，合并亞臨床甲狀腺功能減退的心臟病病人心源性死亡率是甲狀腺功能正常者的3.6倍，全因死亡率是甲狀腺功能正常者的2.3倍[28-29]。SCD研究納入2 225人，其中87%的受試者TSH正常，12%為亞臨床甲狀腺功能減退，1%為甲狀腺功能亢進(jìn)，研究指出，無論初始還是后發(fā)展的亞臨床甲狀腺功能減退，對于射血分?jǐn)?shù)≤35%有癥狀的心力衰竭都是獨(dú)立預(yù)后因素[30]。Tseng等收集1998年—1999年115 746例中國臺灣亞臨床甲狀腺功能減退病人，發(fā)現(xiàn)調(diào)整已知的心血管危險因素后，與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲狀腺功能減退病人的全因死亡率仍增加30%，心血管死亡事件發(fā)生率增加68%[31]。有研究觀察了2004年—2009年604例STEMI及NSTEMI病人，發(fā)現(xiàn)TSH4.5 mU/L～9.9 mU/L 54例，10 mU/L～19.9 mU/L 11例，并且存在亞臨床甲狀腺功能減退病人的住院死亡率更高[32]。

2.2 心力衰竭合并亞臨床甲狀腺功能減退的治療 2012年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(ESC)和美國心臟協(xié)會(AHA)指南建議心力衰竭病人應(yīng)檢測甲狀腺功能，基于專家共識，建議年齡在65歲以下、TSH>10 mU/L并且有癥狀的亞甲狀腺功能減退病人應(yīng)給予左旋甲狀腺素治療，然而對于TSH<10 mU/L并且年齡在65歲以上的亞甲狀腺功能減退病人不給予甲狀腺素治療，但一些內(nèi)分泌專家建議TSH<10 mU/L的病人也應(yīng)接受甲狀腺素治療[33]。有研究提示亞甲狀腺功能減退病人心臟的舒張、收縮功能減退可被左旋甲狀腺素治療矯正[34]。Sanja等[35]檢測45例未接受甲狀腺素治療的亞甲狀腺功能減退病人和35名健康婦女的左室質(zhì)量指數(shù)，發(fā)現(xiàn)亞甲狀腺功能減退病人的左室舒張功能及左室質(zhì)量指數(shù)均下降，而用甲狀腺素治療后，左室質(zhì)量指數(shù)、舒張及收縮功能均得到改善。另有報(bào)道指出亞甲狀腺功能減退病人使用左旋甲狀腺素治療后可使血管疾病的發(fā)生率降低，提高左室功能，并且可改善急性心肌梗死的預(yù)后，Cardiovascular Health Study發(fā)現(xiàn)，亞甲狀腺功能減退病人接受左旋甲狀腺素治療后，心力衰竭事件發(fā)生率減少72%[29]。

然而目前長期甲狀腺素治療對于心力衰竭病人是否可耐受及提高遠(yuǎn)期生存率的療效尚未有確切的結(jié)論[36]。有研究指出，大約20%的病人在甲狀腺素過度治療后存在亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的風(fēng)險，并且房顫的發(fā)生率增加[37]。目前歐洲心臟病協(xié)會建立了一個多樣本、雙盲、安慰劑對照的隨機(jī)試驗(yàn)(TRUST)來評估甲狀腺激素對亞甲狀腺功能減退的作用，而目前研究結(jié)果尚未公布，因此，現(xiàn)階段仍無大型的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)來評估甲狀腺激素治療心力衰竭的安全性和有效性[31]。

3 心力衰竭、亞臨床甲狀腺功能減退及低T3綜合征的中醫(yī)研究

3.1 中醫(yī)對心力衰竭的認(rèn)識 中醫(yī)古籍中無“心力衰竭”病名，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出心脹、心痹及水氣等，可能是心力衰竭最早的認(rèn)識，《素問·逆調(diào)論》曰：“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也”，“頸脈動，喘疾咳，曰水”等，漢代張仲景在《金匱要略·水氣病篇》曰：“心下堅(jiān)，大如盤，邊如旋杯，水飲所做”，不難發(fā)現(xiàn)上述古籍中的描述與心力衰竭的臨床表現(xiàn)極為相似[38]。

根據(jù)臨床表現(xiàn)，目前心力衰竭多歸屬于“喘證”“水腫”“支飲”等范疇，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，本病屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以心氣虛、心陽虛為主，血瘀水停、痰濕內(nèi)阻為標(biāo)。目前對心力衰竭的辨證分型無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)臨床研究根據(jù)2002年衛(wèi)生部頒布《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將心力衰竭分為7個證型：心肺氣虛、氣陰兩虧、心腎陽虛、氣虛血瘀、陽虛水泛、痰飲內(nèi)阻、陰竭陽脫證[39]。

當(dāng)前，慢性心力衰竭仍是中醫(yī)具有一定優(yōu)勢的病種之一，有學(xué)者提出中醫(yī)藥防治心力衰竭三部曲：調(diào)補(bǔ)氣血、調(diào)暢氣機(jī)、平衡陰陽[40]。不少新研制的中成藥、專病專方等用于心力衰竭取得較為滿意的臨床療效，有研究納入228例心功能Ⅱ級～Ⅲ級的心力衰竭病人，采取雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、多中心研究，觀察養(yǎng)心康片治療心力衰竭的療效，結(jié)果顯示，養(yǎng)心康片聯(lián)合西藥治療較單純使用西藥能明顯改善心臟功能，并且緩解癥狀，提高生存質(zhì)量[41]。此外一些動物實(shí)驗(yàn)也在探討中醫(yī)藥治療心力衰竭的機(jī)制，如有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)參附注射液治療心肌梗死大鼠4周，發(fā)現(xiàn)其通過作用于轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)/Smads信號通路下調(diào)miRNA，進(jìn)而減少心肌纖維化、抑制心臟重構(gòu)來治療心力衰竭[42]。黃芪注射液可提高射血分?jǐn)?shù)，縮小左室舒張末、收縮末內(nèi)徑，并且使治療有效率提高，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃芪可提高心肌收縮性，清除氧自由基，阻止心肌細(xì)胞損傷，并且降低心臟壓力、容量負(fù)荷，減慢心率[43]。

中醫(yī)藥在治療慢性心力衰竭研究上取得了有目共睹的發(fā)展，尤其在緩解癥狀、改善心功能、降低病死率等方面。但目前中醫(yī)對心力衰竭的診斷、分型、治療缺乏量化的、統(tǒng)一的、客觀的標(biāo)準(zhǔn)，且大多數(shù)研究缺乏嚴(yán)格的、隨機(jī)雙盲對照，樣本量小，可重復(fù)性差，且對機(jī)制研究處于較低水平，對心肌超微結(jié)構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡等分子水平的研究明顯不足[44]。

3.2 中醫(yī)對亞臨床甲狀腺功能減退、低T3綜合征的認(rèn)識 中醫(yī)古籍中無亞甲狀腺功能減退、低T3綜合征等病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，多歸屬于“虛勞”“水腫”等范疇?！督饏T要略·血痹虛勞病脈證并治》首先提出虛勞的病名，認(rèn)為“虛勞”一病多見于素體虛弱、先天不足、后天失養(yǎng)、正氣不足等，《諸病源候論·虛勞病諸候》更細(xì)致分述了虛勞的成因及癥狀，對五勞、七傷、六極內(nèi)容做出了非常具體的說明。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為亞甲狀腺功能減退多數(shù)腎陽虛或脾陽虛，中醫(yī)治療多從脾腎論治，以溫補(bǔ)脾腎為基本大法。白永勝等[45]使用真武湯治療脾腎陽虛型亞甲狀腺功能減退取得很好的臨床療效。高天舒教授提出“脾虛致勞、勞而致減”，以“補(bǔ)益脾氣、健運(yùn)中焦”為治則，選取補(bǔ)中益氣湯治療，使臨床癥狀得到明顯改善[46]。楊際平等[47]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)低T3綜合征以陽虛證為多，尤以脾腎陽虛證所占比例較高，且陽虛水平與血清T3水平相平行。但由于中醫(yī)對低T3綜合征研究起步較晚，目前多以小樣本臨床觀察為主，尚未形成共識。

4 結(jié) 語

鑒于西醫(yī)對于心力衰竭合并亞臨床甲狀腺功能減退、低T3綜合征的治療策略不盡相同，因此研究結(jié)果存在一定的差異，其療效的不確定性和不良反應(yīng)發(fā)生的可能性使中醫(yī)藥有望為該病治療開辟一條新的途徑。但目前中醫(yī)對心力衰竭合并亞甲狀腺功能減退、低T3綜合征證候規(guī)律的認(rèn)識多源于個人經(jīng)驗(yàn)的判斷和病例總結(jié)，缺少大樣本的研究資料，其中證候分布如何仍是一個未知領(lǐng)域。而要產(chǎn)生高質(zhì)量的中醫(yī)研究、中醫(yī)診療指南、規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)，則需要可靠的、科學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查資料。只有根據(jù)不同的中醫(yī)辨證分型實(shí)施針對性治療，才可發(fā)揮中醫(yī)藥治療的最大有效性，這需要更多的研究來逐步形成相關(guān)治療策略。

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