胃黏膜下腫瘤的內(nèi)鏡治療進(jìn)展

季峰 焦文睿

胃黏膜下腫瘤（subepithelial tumors，SETs）在上消化道內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)率約為0.36%[1]，大部分為偶然發(fā)現(xiàn)的小腫瘤（直徑＜2cm）[2]。胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors,GISTs）是胃 SETs中最常見的良惡交界性間葉源性腫瘤[3]，以往認(rèn)為不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部GISTs首先推薦外科切除治療[4]。內(nèi)鏡治療技術(shù)為胃SETs患者提供了新的治療選擇，2017年美國胃腸病學(xué)會相關(guān)指南提出超聲內(nèi)鏡檢查（EUS）直徑＜4cm的消化道SETs可采用內(nèi)鏡下切除治療[5]。

1 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection,ESD）與內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)（endoscopic submucosal excavation,ESE）

ESD起初應(yīng)用于內(nèi)鏡下治療消化道黏膜病變，近年來也逐步用于切除SETs，ESD對其整塊切除率為75.0%～100%[6]。應(yīng)用ESD或腹腔鏡手術(shù)治療胃SETs的對比研究顯示：對于直徑＜5cm的病灶，ESD可以達(dá)到與腹腔鏡相似的腫瘤治療效果[7]。ESE是ESD技術(shù)的延伸，ESE操作所用器械與ESD相同，基本操步驟一致，但剝離深度更深，從而適合切除固有肌層腫瘤。研究顯示，ESD對源于固有肌層病灶（56.0%～68.2%）的完整切除率相對黏膜下層病灶（95.0%～100%）偏低[8-9]。Liu等[10]報道的內(nèi)鏡下固有肌層剝離術(shù)（endoscopic muscularis dissection，EMD）亦是在ESD的基礎(chǔ)上采用鈍性分離和電切結(jié)合的方式加深了對固有肌層的剝離深度，ESE與EMD兩種術(shù)式類似，后者認(rèn)為縱行切開黏膜層的方式有助于創(chuàng)面夾閉，可減小黏膜創(chuàng)面、縮短操作時間。

出血和穿孔是ESD和ESE的常見術(shù)中并發(fā)癥。ESD或ESE切除SETs的大出血發(fā)生率為5.8%～9.1%[11-12]。術(shù)中大出血常由于腫瘤包膜破裂或傷及腫瘤血管而發(fā)生，術(shù)中避免腫瘤包膜的損傷不僅可以保持腫瘤的完整切除防止腫瘤播散種植，同時也有效預(yù)防大出血的發(fā)生；反復(fù)術(shù)中黏膜下注射有助于預(yù)防ESD術(shù)中出血的發(fā)生。ESD或ESE切除SETs的術(shù)中穿孔率可達(dá)10.5%～42.3%[13-14]。SETs大小和生長形態(tài)可能是ESD治療過程中穿孔發(fā)生的相關(guān)危險因素。研究提示，腫瘤直徑＞2cm、腫瘤位于肌壁間及腫瘤突向漿膜側(cè)是術(shù)中穿孔的獨立危險因素[14-15]。

2 內(nèi)鏡下全層切除（endoscopic full-thickness resection，EFTR）

鑒于ESD和ESE對SETs，尤其是起源于固有肌層的腫瘤在剝離切除過程中相對易發(fā)生被動穿孔和不完整切除，EFTR通過深達(dá)消化道管壁全層的切除，以主動穿孔的方式治療突向腔外生長或EUS觀察發(fā)現(xiàn)與漿膜緊密相連的腫瘤[16]。當(dāng)ESE不易將腫瘤與周圍固有肌層分離且可能無法完整切除造成腫瘤殘留時，可轉(zhuǎn)換為EFTR。Zhou等[16]報道2007至2009年無需腹腔鏡輔助的內(nèi)鏡下全層切除術(shù)治療26例胃SETs的連續(xù)隊列研究顯示，腫瘤平均直徑2.8 cm，平均操作時間105 min，達(dá)到了100%的完整切除率，術(shù)中氣腹經(jīng)腹壁穿刺放氣緩解。其他EFTR治療胃固有肌層起源病灶的回顧性研究中,其完整切除率可達(dá)98%以上，無嚴(yán)重術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，隨訪無復(fù)發(fā)病例[17-18]。

確切修補治療性穿孔是EFTR的技術(shù)要點之一，修補辦法應(yīng)根據(jù)穿孔的實際情況靈活應(yīng)用，以下介紹的穿孔修補辦法大多適用于各種原因造成的上消化道穿孔。（1）金屬夾夾閉：是最常用的閉合方式，對于術(shù)中胃穿孔在金屬夾所能夾閉范圍內(nèi)且張力較小的創(chuàng)面，予以金屬夾直接縫合。金屬夾跨度有限，對于較大穿孔不能一次性夾閉的，可適當(dāng)吸引胃腔內(nèi)氣體，使穿孔縮小后夾閉。（2）網(wǎng)膜補片：對于不能對縫的較大創(chuàng)面，負(fù)壓吸引大網(wǎng)膜進(jìn)入胃腔，自創(chuàng)面邊緣將大網(wǎng)膜和胃黏膜共同夾閉縫合創(chuàng)面[19]。（3）金屬夾聯(lián)合尼龍繩的方法：對于穿孔邊緣張力較大及穿孔面積大于金屬夾縫合寬度的采用金屬夾聯(lián)合尼龍繩的方法，使用一個尼龍繩和多個金屬夾連續(xù)縫合如荷包縫合[20]，亦可用多個尼龍繩和多對金屬夾的間斷縫合[21]；也有“抓取-尼龍圈圈套”的方式，利用雙通道胃鏡同時送入尼龍圈和止血鉗，并將尼龍圈套在開口狀態(tài)的止血鉗外，止血鉗夾閉創(chuàng)緣中間部位后提拉創(chuàng)面進(jìn)入尼龍圈內(nèi)隨之收緊尼龍圈閉合整個創(chuàng)面[22]；（4）OTSC吻合夾：德國賓根公司OTSC（Over-the-scope-clip）吻合夾是鈦鎳合金制成的用于消化道缺損修補及止血的新型金屬夾。操作時預(yù)先安裝OTSC吻合夾在內(nèi)鏡前端釋放套管內(nèi)，利用配套的抓持鉗來抓取，同時經(jīng)負(fù)壓吸引將病變部位和周圍組織拉入透明帽內(nèi)，隨后利用配套的旋轉(zhuǎn)扳機系統(tǒng)釋放吻合夾，夾子迅速恢復(fù)原有對合狀態(tài)，將組織牢固地咬合在一起，從而起到閉合缺損或止血的作用[23]。Guo等[18]在23例EFTR治療胃固有肌層來源腫瘤術(shù)后使用OTSC吻合夾，閉合成功率100%，閉合過程平均用時4.9min，無術(shù)后穿孔或出血等并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后內(nèi)鏡隨訪未發(fā)現(xiàn)OTSC夾脫落，該研究中所有腫瘤均＜2cm。（5）Overstitch內(nèi)鏡下縫合裝置：阿波羅公司開發(fā)的Overstitch內(nèi)鏡下縫合裝置，是一個安裝于雙通道胃鏡頭端的縫合裝置，該裝置用于急性穿孔或內(nèi)鏡切除術(shù)后的創(chuàng)面缺損[24-25]，也可用于肥胖外科手術(shù)后閉合切口或食管胸膜瘺和胃瘺[26-27]；多中心的122例overstitch應(yīng)用病例回顧分析顯示，總體上直接臨床成功率79.5%，其中對穿孔修補、瘺管閉合、支架固定的臨床成功率均在80.0%以上，但此項研究中吻合口漏閉合成功率較低，僅27.0%[24]。（6）缺損填補：纖維素膠是用于胃腸道缺損填補的密封劑[28]，纖維素膠由纖維蛋白原和凝血酶組成，可應(yīng)用于內(nèi)鏡下胃腸道瘺口或吻合口漏的修補，總體成功率55.7%[29]，將薇喬栓與纖維素膠結(jié)合用于內(nèi)鏡下修補上消化道術(shù)后瘺口也有成功的案例系列報道[30]，這些技術(shù)在消化道瘺或吻合口漏的閉合上有所應(yīng)用，但大多需要反復(fù)多次治療方能達(dá)到成功修補，暫未有應(yīng)用于EFTR穿孔修補的案例。（7）其他技術(shù)方法的動物實驗：Guo等[31]嘗試在12只實驗動物豬體內(nèi)行EFTR術(shù)造成直徑2cm的胃壁穿孔，應(yīng)用內(nèi)鏡下穿刺縫合術(shù)（endoscopic puncture-suture device，EPSD）修補，設(shè)立對照組為金屬夾夾閉，兩組均達(dá)到了100%成功閉合，且EPSD的方法較對照組操作時間短。

EFTR主要應(yīng)用在胃SETs切除，由于食管主動穿孔可能引起瘺管形成，繼發(fā)縱隔感染，加之狹窄管腔內(nèi)閉合人工穿孔難度大，目前認(rèn)為EFTR并不適宜在食管黏膜下腫瘤中應(yīng)用[32]。對較大病灶（＞4cm）的完整切除和既往認(rèn)為操作難度較大的胃底和胃體后壁病灶行有效切除是EFTR的應(yīng)用前景所在，EFTR治療技術(shù)的開展有助于擴(kuò)大內(nèi)鏡切除SETs的適應(yīng)證，并為經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)的開展積累經(jīng)驗，但治療性穿孔的確切修補和操作的安全性仍是需要首先考慮的問題。

3 內(nèi)鏡經(jīng)黏膜下隧道腫瘤切除術(shù)（submucosal tunneling endoscopic resection,STER）

STER在2012年由Xu等[33]團(tuán)隊率先公開報道，這項技術(shù)創(chuàng)造性地將隧道內(nèi)鏡（tunnel endoscopy，TE）技術(shù)應(yīng)用于上消化道SETs的內(nèi)鏡切除中。既往報道的STER治療，多應(yīng)用于食管及食管胃連接處，也有少量胃底病灶。病灶平均大小1.6～3.0cm，完整切除率74.5%～100%，中位手術(shù)時間40～57min，氣體相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率5.5%～9.0%，食管胸膜瘺或黏膜損傷少見[6]。

Jain等[34]回顧分析了STER治療上消化道SETs的16項研究，共包含了703例患者736處腫瘤，整塊切除率94.6%，術(shù)后無復(fù)發(fā)，并發(fā)癥發(fā)生率0%～42.9%，認(rèn)為STER是一項微創(chuàng)且有效的可作為手術(shù)替代方案的治療手段。一項Meta分析了2010至2016年共12項研究，包含397例患者430處腫瘤，綜合評估STER對上消化道腫瘤的完整切除率在98.1%，整塊切除率94.9%；氣體相關(guān)并發(fā)癥如氣腹或（和）皮下氣腫發(fā)生率21.5%，且胃食管連接處較胃部更易發(fā)生此類并發(fā)癥，感染相關(guān)并發(fā)癥如胸腔或（和）腹腔積液發(fā)生率8.4%，遲發(fā)性出血發(fā)生率2.2%[35]。STER保留了黏膜層的屏障功能，一方面減少對黏膜下缺損的刺激，進(jìn)而促進(jìn)愈合；另一方面，完整的黏膜屏障降低術(shù)后感染的風(fēng)險。這一優(yōu)勢在食管SETs的治療上頗具優(yōu)勢，有效規(guī)避了EFTR治療性穿孔在狹窄的食管腔內(nèi)閉合困難的問題，也減輕了穿孔引發(fā)的瘺管形成或縱隔感染的可能。Lu等[13]對比分析了STER和ESE對固有肌層來源的SETs的臨床療效認(rèn)為，直徑＜10mm腫瘤兩種術(shù)式療效近似；而＞10mm的腫瘤，STER可以有效減少氣體外泄引起的不適癥狀故而更受推薦。Tan等[36]對比了STER和EFTR對固有肌層來源的SETs的臨床療效，在兩組病灶的位置和病理危險度分層總體相近的情況下，兩組的整塊切除率、操作時間、住院時長、治療費用等療效指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異，但EFTR縫合時間較長，所用鈦夾較多。盡管有如上優(yōu)勢，但并非所有上消化道SETs均適合STER治療，比如食管上端腫瘤不具備足夠的空間完成隧道建立；由于倒鏡下隧道建立方向和胃鏡前進(jìn)方向相反，胃底和胃小彎處也存在建立隧道困難的問題。而中下段食管、賁門、胃大彎均具備良好的隧道位置條件。氣體相關(guān)并發(fā)癥是STER最常見的并發(fā)癥，包括氣胸/腹、皮下氣腫、縱隔氣腫，極個別可見隧道黏膜穿孔和胸痛，食管瘺和食管憩室少見[35]。氣胸的發(fā)生多可保守治療逐漸吸收，極少患者發(fā)生大量氣胸需要治療性干預(yù)，胸腔積液的發(fā)生有時可伴隨發(fā)熱及節(jié)段性肺不張，需要胸腔穿刺置管引流。雖然總體上并發(fā)癥發(fā)生率較高，但大多數(shù)可保守治療好轉(zhuǎn)。與空氣相比，操作過程中送入二氧化碳更易被吸收，可以減少后縱隔氣腫、腹脹、腸脹氣的發(fā)生，減少穿刺或介入治療的必要。

4 其他新的內(nèi)鏡治療方式

內(nèi)鏡操作技術(shù)的逐漸成熟和內(nèi)鏡治療器械的創(chuàng)新使內(nèi)鏡專家治療的嘗試更加大膽，SETs切除術(shù)式也在不斷創(chuàng)新。Liu等[37]嘗試應(yīng)用內(nèi)鏡漿膜下剝離術(shù)（endoscopic subserosal dissection,ESSD）治療胃固有肌層起源的SETs，研究者將漿膜下層形容為“第四空間”，暴露固有肌層后，注射針從固有肌層向漿膜下連續(xù)注射使此兩層分離，繼而在保持漿膜完整的條件下，切除包含病灶在內(nèi)的固有肌層及以上胃壁組織。該術(shù)式的11例患者應(yīng)用達(dá)到了100%的完整切除率，平均操作時間51min，平均切除病灶大小27mm，2例最大的病灶（40、30mm）在操作過程出現(xiàn)穿孔，術(shù)中鈦夾成功夾閉，無術(shù)中或術(shù)后出血發(fā)生。

5 小結(jié)

技術(shù)和器械的不斷創(chuàng)新衍生出多種內(nèi)鏡治療術(shù)式，為內(nèi)鏡下安全有效切除胃SETs的治療提供了更多選擇。目前臨床應(yīng)用研究顯示對于胃SETs的內(nèi)鏡切除治療在一定的腫瘤條件下效果肯定，但術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥和內(nèi)鏡下不能完整切除的治療經(jīng)驗仍需總結(jié)。直徑＜2cm的胃SETs內(nèi)鏡治療療效尚佳，＞4cm的病灶內(nèi)鏡治療成功率和安全有效性尚無法肯定。內(nèi)鏡下止血技術(shù)、內(nèi)鏡穿孔修補技術(shù)、相關(guān)器械的創(chuàng)新均是未來進(jìn)一步提高內(nèi)鏡治療安全有效性的研究方向，EFTR及經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡外科手術(shù)的不斷嘗試或許會在將來拓寬胃SETs的內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證，手術(shù)安全仍是需首先考慮的問題。