血管內皮功能失調與冠心病急性缺血發(fā)作的機制探討

武云濤，田國祥，張薇

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病，CAD）在我國發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，CAD患者急性冠狀動脈缺血發(fā)作嚴重時危及生命。長期以來，評估CAD血管病變嚴重程度主要依賴冠狀動脈造影、血管內超聲等影像學手段。然而，血管病變的嚴重程度不等同于其功能受損程度，相同程度病變的患者常有不同預后差異，同一患者同一病變在不同時期心肌缺血程度也不同，探討CAD患者急性缺血發(fā)作的機制有重要的臨床意義。自1973年Ross等[1]首次提出內皮損傷反應假說以來，血管內皮細胞功能的研究則成為心血管領域研究的熱點。血管內皮功能失調在CAD的發(fā)生、發(fā)展過程中的起重要作用，改善冠狀動脈血管內皮細胞功能極有可能成為預防和治療CAD患者急性缺血發(fā)作的新途徑，因此，本文結合國內外新近研究，對血管內皮功能失調與冠心病急性缺血發(fā)作的機制探討作一綜述。

1 血管內皮細胞功能

血管內皮細胞是血管腔面單層扁平細胞，是維持機體血液循環(huán)、血液和組織間物質交換的結構基礎，具有影響血液穩(wěn)定、血管通透性、血液凝固與纖溶動態(tài)平衡等多種生理功能[2,3]。血管內皮細胞是人體重要的內分泌器官之一，分泌多種活性物質，在缺血性心臟病發(fā)病中起著重要作用。血管內皮細胞可合成及釋放多種激素與細胞因子，調控著血管張力及血液流動、血管壁的生長與重塑、單核細胞與內皮的黏附、脂質的過氧化等過程[4]。

2 動脈粥樣硬化（AS）

動脈硬化泛指多種因素造成機體動脈壁增厚變硬并失去彈性的一類疾病，按其病理解剖學改變分為細小動脈硬化、動脈中層鈣化和AS。其中細小動脈硬化主要表現(xiàn)為小動脈、微動脈透明樣變及增生造成的管壁增厚、管腔狹窄，主要引起高血壓病和臟器缺血性損傷；動脈中層硬化特征性病理變化為50歲以上人群中等肌性動脈中膜的結節(jié)性鈣化；AS則主要累及大中動脈分叉處外側壁以及彎曲部位內側壁，病變局灶性分布，常見于冠狀動脈、主動脈、腦動脈、腎動脈、腸系膜動脈、肢體外周動脈等，危害嚴重，冠狀動脈AS斑塊急性破裂所致的血管閉塞引起急性冠脈綜合征是心血管病的主要死亡原因[5]。在上述三種病變中，血管壁內皮細胞損傷及功能紊亂與細小動脈硬化和大中型AS發(fā)病關系密切。

3 血管內皮細胞功能障礙與AS

內皮功能障礙是AS的起始和關鍵環(huán)節(jié)[6]，各種危險因子誘導內皮細胞機械損傷，觸發(fā)巨噬細胞入侵和脂質的沉積，連續(xù)的損害導致內皮細胞功能的失調，是AS發(fā)生的前提條件。血流動力和血管應力影響內皮細胞的形態(tài)、排列、遷移和凋亡，引起內皮細胞骨架結構和細胞間連接發(fā)生變化，調節(jié)血管活性物質、生長因子、黏附分子等的合成及表達，是心血管疾病的病理啟動因子。血管內皮細胞功能貫穿于動脈硬化的啟動、進展、穩(wěn)定、逆轉整個環(huán)節(jié)。Dai等[7]在內皮細胞生物力學的研究中發(fā)現(xiàn)，內皮細胞在不同的血管所受的生物力學模式，在調節(jié)內皮細胞功能和決定上對AS的區(qū)域敏感性起著重要作用。AS是全身動脈性疾病，國內外已有多項研究表明，周圍動脈硬化與心腦血管硬化呈正相關，但具體到哪個動脈完全閉塞并不是一致的，因重要心腦血管閉塞可危及生命，腎動脈閉塞導致尿毒癥，故我們需要重新思考心腦動脈血管疾病的防治策略，動脈硬化應整體預防治療。

4 CAD急性缺血發(fā)作與血管內皮細胞功能

冠狀動脈造影顯示，冠狀動脈急性缺血發(fā)作與冠狀動脈狹窄程度呈相關性。長期以來，評估CAD患者的嚴重程度依賴冠狀動脈造影、血管內超聲等影像學手段。而臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，同等冠狀動脈病變程度的患者導致的心肌缺血嚴重程度不同，預后也不同，另外同一個體同一病變發(fā)生心肌缺血的時機也不同，還有選擇同樣治療手段的患者治療反應有時差別也很大。這些現(xiàn)象提示我們，CAD急性缺血發(fā)作與冠狀動脈的狹窄的嚴重程度的相關性并不能完全反映和預測患者的病情，并不能完全滿足于臨床。

血管內皮細胞可合成及釋放多種激素與細胞因子，調控著血管張力及血液流動、血管壁的生長與重塑、單核細胞與內皮的黏附、脂質的過氧化等過程。冠狀動脈血管內皮細胞功能障礙是指在各種內外因素作用下，冠狀動脈血管內皮細胞一氧化氮（NO）和其他內皮依賴性舒張因子分泌減少、內皮依賴性收縮因子釋放增多和（或）血管平滑肌對內皮細胞舒血管因子的抵抗，其合成和釋放的多種血管活性物質和細胞因子之間的平衡被打亂；因而導致其調節(jié)血管緊張度、抗血小板和白細胞黏附、抗凝血等功能障礙，即所謂的血管內皮功能障礙。其典型的病理生理變化是表現(xiàn)為冠狀動脈血管收縮異常、張力增加；血小板黏附和聚集，凝血活性增強和血栓形成；動脈中膜平滑肌增殖等。這些改變對于冠心病的發(fā)生發(fā)展有始動和促進作用。

對伴有胸痛癥狀而冠狀動脈造影正常的患者冠狀動脈內注射乙酰膽堿后，冠狀動脈血流量明顯下降，而注射硝酸甘油后冠狀動脈血流增加。這表明，具有心絞痛樣胸痛癥狀而冠狀動脈造影正常的患者冠狀動脈微小血管內皮功能受損，內皮依賴性血管舒張反應下降，從而導致心肌灌注調節(jié)能力降低；對穩(wěn)定型心絞痛的患者進行研究時發(fā)現(xiàn)，內皮功能受損是冠脈異常收縮的主要原因，內皮功能異常參與了穩(wěn)定型心絞痛時心肌缺血的病理生理過程；在不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死等急性冠脈事件中內皮功能異常可能起更重要的作用，尸檢證明急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生并非與粥樣斑塊的大小成正比，而與斑塊的不穩(wěn)定呈正相關。斑塊的不穩(wěn)定取決于血管內皮細胞釋放的血管活性物質的失衡。擴血管因子減少，縮血管因子增加，使冠脈嚴重收縮，NO的抗血小板作用喪失，致使血小板聚集，甚至血栓形成，導致急性冠脈綜合征的發(fā)生。

已有研究表明，冠狀動脈急性缺血時血管內皮細胞功能受損嚴重，經外源性給予NO供體即非內皮依賴性擴張冠狀動脈、抑制血小板聚集、抗凝、調脂等多方面改善內皮細胞功能治療后心絞痛消失；也有研究[8]提示，多種心腦血管不良事件如急性腦卒中、急性心肌梗死等，患者的肱動脈舒張功能是減低的，強烈提示血管內皮細胞功能減低與急性心肌缺血密切相關。因此，改善冠狀動脈血管內皮細胞功能可能成為治療冠心病的新途徑。

5 影響冠狀動脈急性缺血的主要相關因素

5.1 血管內皮細胞分泌的主要活性物質

5.1.1 NONO在維持血管張力的恒定和調節(jié)血壓的穩(wěn)定性中起著重要作用，是一種極為重要的內皮舒張因子。內皮細胞可以通過胞內存在的一氧化氮合酶（NOS），調節(jié)NO的合成和分泌[9]。Kawashima等[10]研究表明，AS與內皮依賴性的血管擴張障礙有關。近年來研究發(fā)現(xiàn)[11]，NOS合成NO的減少及相關代謝調節(jié)在AS的發(fā)展和形成中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，NO能夠抑制低密度脂蛋白（LDL）形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），從而減少ox-LDL對血管壁的損傷；NO還有對血小板細胞的有絲分裂有抑制作用，從而抑制血小板聚集，抑制血小板、單核細胞等物質粘附于血管內皮細胞；抑制血管內皮細胞增殖；NO能使心肌松弛，降低心肌舒張張力，從而減少由于心室充盈對冠狀動脈的壓力，使冠狀動脈血流量增加。當內皮功能受損，NO分泌減少，可致冠狀動脈血管壁增厚，管腔變窄，常引起冠狀動脈的收縮和痙攣，誘發(fā)心絞痛發(fā)作，發(fā)生急性心肌缺血。

5.1.2 內皮素（ET）內皮素是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強的縮血管物質，對維持基礎血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。內皮素有ET-1、ET-2、ET-3三種異構肽，對心血管起主要作用的是ET-1。ET有ET-A、ET-B兩種亞型的受體，ET-A受體興奮時，可使血管平滑肌細胞收縮，ET-B受體興奮時可以刺激內皮細胞釋放NO和前列環(huán)素（PGI2），使血管舒張。ET先與ET-B受體結合，引起血管擴張，但隨著ET與ET-A受體結合不斷增加，可引起的血管平滑肌強烈收縮，致心肌缺血。血漿ET水平升高，可引起冠狀動脈痙攣，導致冠狀動脈血流明顯下降，心肌缺血損傷，引起心絞痛；可刺激平滑肌細胞DNA合成，促進血管平滑肌增生，可加速冠狀動脈AS 的發(fā)展。

5.2 血管內皮細胞膜超微結構變化及內皮祖細胞在AS較早期血管內皮細胞超微結構就已發(fā)生了變化。血管內皮細胞的形態(tài)及表面結構變化可能是AS發(fā)生發(fā)展中的關鍵環(huán)節(jié)，血管內皮細胞表面粗糙程度的增加可能使白細胞更易于牢固地黏附于內皮細胞上，有利于血小板的聚集，加大與血液間的摩擦力引起脂質沉積，加速了AS的發(fā)生發(fā)展[12]。

內皮祖細胞（EPCs）是一群能增殖分化為成熟血管內皮細胞但尚未表達成熟血管內皮細胞表型，主要來源于骨髓，它具有自我更新、定向分化為內皮細胞，在血管受損時動員、歸巢并再內皮化的能力[13]。最近研究發(fā)現(xiàn)，內皮損傷后的修復過程除了相鄰成熟內皮細胞延展修復，還有一部分是通過外周血中的EPCs分化為成熟內皮細胞來完成，AS機體可能加速骨髓內皮祖細胞的消耗[14-16]。

5.3 其他各種危險因子

5.3.1 脂質代謝異常血脂異常對動脈內膜造成功能性損傷，使內皮細胞和白細胞表面特性發(fā)生變化，黏附因子表達增加。單核細胞黏附在內皮細胞上的數(shù)量增多，并從內皮細胞之間移入內膜下成為巨噬細胞，通過清道夫受體吞噬ox-LDL轉變?yōu)榕菽毎?，形成粥樣硬化病變脂質條紋，致AS的形成，在冠狀動脈內皮功能不穩(wěn)定時，參與急性心肌缺血的發(fā)生發(fā)展。

5.3.2 炎癥反應炎癥刺激能夠誘導炎癥因子釋放，損傷動脈血管內皮細胞，促進AS的發(fā)生，也是致斑塊不穩(wěn)定的一個重要因素[20]。在炎性標志物中，C-反應蛋白（CRP）可直接誘導炎癥，是心血管疾病最有力的預示因子與最重要的危險因子。NF-κB在炎癥反應的基因表達中也可能發(fā)揮著重要的作用，可影響AS斑塊的穩(wěn)定性[21,22]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作用于血管內皮細胞，損傷內皮細胞或導致血管功能紊亂，使血管損傷和血栓形成。

5.3.3 高血糖高血糖可促進內皮細胞死亡，受損的內皮細胞釋放縮血管活性物質，增加了血管通透性，血漿中的胰島素、血管緊張素Ⅱ、生長因子等向血管壁的基底膜滲透增多，糖基化或氧化后的低密度脂蛋白（LDL）與血管膠原糖化終產物結合后，可阻止LDL彌散出血管內膜而滯留于血管內膜，激活和分化單核-巨噬細胞，使之攝取自身后轉變?yōu)榕菽毎?。故合并糖尿病時通過粥樣病變內巨噬細胞浸潤增強和平滑肌細胞密度減少可降低病變穩(wěn)定性，可增強病灶內炎癥反應，加重內皮受損程度[23]。

5.3.4 血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）AngⅡ濃度升高可改變內皮細胞的氧化/還原狀態(tài)，促進動脈內皮細胞凋亡，影響血管內皮細胞衍生的血管活性物質的表達，增加血管內皮細胞或內膜的通透性，從而加重血管內皮損傷[24,25]。

5.3.5 高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥（Hhcy）損傷動脈內皮，促進AS形成。Hhcy誘導的內皮依賴性血管舒張功能障礙主要與內皮細胞分泌NO的功能下降有關[26]。而Hhcy的巰基有利于活性氧物質的產生，造成血管內皮細胞損害，血液中單核細胞、LDL-C等進入內皮下間隙，促進脂質斑塊的形成。Hhcy亦可通過氧化應激機制損傷血管內皮細胞，促進AS的形成。

5.3.6 氧化應激氧化應激是指機體或細胞內以氧自由基為代表的氧化性物質的產生與消除失衡，或外源性氧化物質的過量攝入，導致氧化性物質在細胞內蓄積而易于引發(fā)氧化反應狀態(tài)。病理狀態(tài)下，活化內皮細胞產生大量的氧自由基，同時自由基清除能力降低，使血液中氧自由基含量增加，內皮細胞長時間暴露在高濃度的活性氧條件下，最終導致?lián)p傷。氧化應激在冠狀動脈內皮細胞缺氧/再給氧損傷過程中起重要作用，冠心病患者體內氧化應激水平較高，其血清清除超氧陰離子能力下降。

血管內皮損傷在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，是AS的始動因素、關鍵環(huán)節(jié)并貫穿于AS的進展及轉歸。探明冠心病急性缺血發(fā)作的機制與血管內皮功能失調的相關性，對防治CAD意義重大。從目前研究來看，急性冠脈事件與血管內皮細胞功能受損，血管內皮細胞功能不穩(wěn)定相關機制內容復雜多樣，其深入機制有待進一步研究。