鼻咽癌放射治療后放射性腦病診療進(jìn)展

陸琴 張映輝 王仙鳳

（四川省科學(xué)城醫(yī)院腫瘤科 四川 綿陽(yáng) 621000）

鼻咽癌（NPC）是耳鼻喉科高發(fā)的惡性腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中居于首位，在我國(guó)多發(fā)于廣東、廣西等地，且發(fā)病率呈現(xiàn)出由南到北遞減的趨勢(shì)[1]。人類鼻咽部解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，與腦組織、海綿竇等重要結(jié)構(gòu)相鄰，開(kāi)展手術(shù)治療難度較大，鑒于NPC組織對(duì)于放射線敏感性較高，故目前放射性治療是NPC無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的首選[2]。根治性放射治療中多采用較高照射劑量，易對(duì)周圍腦干、顳葉等重要組織造成急、慢性損傷，其中放射性腦病（REP）為較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。REP為不可逆性疾病，若發(fā)展至晚期，將嚴(yán)重威脅患者的身心健康，降低生活質(zhì)量。本文對(duì)NPC放射治療后REP的診斷進(jìn)展、治療進(jìn)行探討，并簡(jiǎn)述其臨床特點(diǎn)，影像表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制及影響因素，旨在為更全面的認(rèn)識(shí)REP作為參考。現(xiàn)綜述如下。

1.臨床特點(diǎn)及診斷

REP的臨床診斷通常根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行。目前，臨床上REP影像學(xué)檢查以CT、MRI為主。

1.1 臨床特點(diǎn)

根據(jù)REP臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間可分急性損傷和遲發(fā)損傷。且REP的發(fā)生具有一定潛伏期，多為放射治療后2～3年，但潛伏期長(zhǎng)短不一，少則數(shù)月，多則數(shù)十年。韓冰[3]等人研究顯示，所納入40患者中首程放療結(jié)束后發(fā)生REP潛伏期多為10個(gè)月。

1.1.1 急性損傷 發(fā)生于NPC放射治療期間或者放療結(jié)束后1周到1月，臨床癥狀多數(shù)較輕，可表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐等輕度顱內(nèi)高壓癥狀，體溫升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)模糊、癲癇等。多數(shù)患者通過(guò)及時(shí)、積極的治療后可逐漸恢復(fù)正常。

1.1.2 遲發(fā)損傷

早期遲發(fā)損傷：發(fā)生于NPC放射治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)，表現(xiàn)為意識(shí)、視覺(jué)障礙等局部神經(jīng)學(xué)癥狀加重，部分患者因喉部發(fā)生病變出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難，以及顱內(nèi)高壓等癥狀。多數(shù)患者通過(guò)及時(shí)、積極的治療后可逐漸恢復(fù)正常。

晚期遲發(fā)損傷：發(fā)生于NPC放射治療結(jié)束后6個(gè)月后和（或）數(shù)年后，可根據(jù)患者損傷的部位分為大腦半球型、腦干及顱神經(jīng)型、小腦型、混合型。大腦半球型臨床上較為常見(jiàn)，患者主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，語(yǔ)言、記憶等功能受損，頭痛、惡心等顱內(nèi)高壓反應(yīng)，甚至昏迷。腦干及路神經(jīng)型患者以顱后組神經(jīng)損傷為主，主要臨床表現(xiàn)為吞咽困難、飲水嗆咳，患者最終可因營(yíng)養(yǎng)不良或吸入性肺炎引發(fā)死亡。小腦型在臨床上較為少見(jiàn)，此類患者表現(xiàn)出走路不穩(wěn)、頭暈等臨床癥狀。

1.2 影像學(xué)表現(xiàn)

1.2.1 急性及早期遲發(fā)型損傷 REP急性及早期遲發(fā)損傷因缺乏特異性臨床體征，故多數(shù)需參考影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行診斷。急性及早期損傷患者經(jīng)血管造影顯示無(wú)明顯異常；CT平掃表現(xiàn)出腦內(nèi)存在非特異性水腫；MRI平掃顯示T1WI呈等低信號(hào)，病灶范圍廣泛，T2WI呈高信號(hào)；CT和MRI均顯示病灶累及深部腦白質(zhì)，經(jīng)增強(qiáng)掃描不存在強(qiáng)化[4]。

1.2.2 晚期遲發(fā)損傷 晚期遲發(fā)損傷早期階段，經(jīng)常規(guī)MRI平掃，患者表現(xiàn)出以顳葉白質(zhì)區(qū)為主的腦水腫，T1WI多數(shù)呈低/等信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)；經(jīng)增強(qiáng)掃描顯示病灶邊緣呈現(xiàn)結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則狀強(qiáng)化，腦組織可出現(xiàn)囊變或壞死，且隨NPC病情的嚴(yán)重程度表現(xiàn)出不同MRI征象，部分患者甚至出現(xiàn)額顳葉萎縮征象[5]。經(jīng)CT平掃可見(jiàn)腦室周圍存在白質(zhì)，鈣化性微血管并甚至腦萎縮。王秀麗等人對(duì)53例經(jīng)病理證實(shí)的鼻咽癌患者的PET/CT表現(xiàn)及臨床資料了進(jìn)行回顧性分析，結(jié)論顯示延遲性REP患者表現(xiàn)出明顯的低代謝改變,并指出PET/CT對(duì)診斷早期遲發(fā)損傷有一定價(jià)值[6]。部分REP患者伴有腦電現(xiàn)象異常，可通過(guò)腦電圖（EEG）來(lái)反應(yīng)，葉劍虹等人對(duì)186例REP患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)EEG異常者占50.5%（94例），其中最常見(jiàn)的EEG異常類型是背景活動(dòng)異常，有部分患者EEG表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)額、顳區(qū)出現(xiàn)局限性的慢波增多，其中伴有癲癇發(fā)作的患者EEG可記錄到癇樣放電[7]。

2.發(fā)病機(jī)制與影響因素

2.1 發(fā)病機(jī)制

目前REP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與NPC放射性治療過(guò)程中造成的直接損傷關(guān)系密切[8]。放射性治療中造成的損傷導(dǎo)致患者腦部白質(zhì)脫髓鞘及發(fā)生軟化、萎縮，繼而導(dǎo)致REP的發(fā)生；同時(shí)放射線照射能夠加速腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，導(dǎo)致以微血管及中、小動(dòng)脈為主的血管損傷；且因放射線照射引起大量腦內(nèi)生物大分子發(fā)生電離，所產(chǎn)生的氧自由基造成細(xì)胞損傷，多種機(jī)制綜合作用從而導(dǎo)致發(fā)生REP。

2.2 影響因素

NPC放療后REP的發(fā)生受多種因素影響，包括患者年齡、基礎(chǔ)疾病、放射線種類、NPC個(gè)體敏感性、療程長(zhǎng)短、臨床分期等[9]。有研究顯示，REP的發(fā)生率與NPC的T分期呈正比例關(guān)系，即分期越高，REP越易發(fā)生，但與N分期無(wú)明顯關(guān)系[10]。高齡、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病會(huì)影響患者腦組織的耐受能力，從而增加REP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。NPC放療同期進(jìn)行化學(xué)治療，也造成不同程度的腦損傷，與NPC的發(fā)生存在一定關(guān)系。

3.治療方法

REP治療的目的主要包括阻斷疾病發(fā)展、幫助患者重塑神經(jīng)功能以及改善患者生活質(zhì)量三方面，治療方法包括藥物治療、高壓氧治療及手術(shù)治療。

3.1 藥物治療

3.1.1 糖皮質(zhì)激素 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制患者腦內(nèi)炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，可改善神經(jīng)功能缺損程度，縮小病灶體積，有助于改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。賀龍雙[11]等人采用高壓氧聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療方法，對(duì)37例REP患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，患者相應(yīng)臨床癥狀明顯減輕，經(jīng)CT、MRI檢查顯示病灶明顯好轉(zhuǎn)，患者生活質(zhì)量得到改善。常用于REP治療的糖皮質(zhì)激素包括：地塞米松、甲基強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松等，且有研究顯示甲基強(qiáng)的松龍的治療效果更優(yōu)[12]。

3.1.2 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗屬于單克隆抗體中的一種，具有選擇性抑制患者VEGF活性，從而減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與新生血管形成，降低血管的通透性。李子晨[13]等人采用靜脈滴注貝伐珠單抗（每次5mg/kg，2周1次，共4次）治療REP，治療2個(gè)月后，經(jīng)核磁共振成像（MRI）檢查顯示水腫與病灶基線水平相比體積顯著縮小，LENT-SOMA及MoCA量表均指示患者神經(jīng)認(rèn)知功能明顯改善，且安全性高，不良事件較輕，主要為皮疹及高血壓，多為1～2級(jí)。

3.1.3 其他 用于治療REP藥物還包括環(huán)氧化酶抑制劑等抗血小板凝集藥物、丁苯酞等重構(gòu)微循環(huán)藥物、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及清除自由基類藥物等。多奈哌齊對(duì)REP患者認(rèn)知功能障礙、記憶、執(zhí)行功能改善一定療有效。

3.2 高壓氧治療

高壓氧治療是通過(guò)高壓呼吸純氧或高濃度氧的方式提高患者腦組織氧分壓，從而加快細(xì)胞及血管的修復(fù)。一般治療方案為：患者發(fā)病1周內(nèi)，于空氣加壓艙（0.25MPa）下，采用面罩吸純氧1.3h，間歇10min吸入空氣，減壓時(shí)間為15～20min，q.d，5次/周，療程為2周，共需治療1.7至6個(gè)療程（每個(gè)療程間隔7～10d）[14]。

3.3 手術(shù)治療

對(duì)于保守治療無(wú)效（神經(jīng)功能障礙呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，顱內(nèi)壓增高），經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)顯示腦內(nèi)水腫面積大的患者可以采取外科手術(shù)的治療方法，以切除腦內(nèi)壞死的組織，術(shù)后多數(shù)患者可減少甚至停止服用固醇類藥物。

4.小結(jié)

目前，對(duì)于REP發(fā)病機(jī)制尚未形成統(tǒng)一的定論，由于早期缺乏典型特征，診斷存在困難，且缺少特異性的治療方法，NPC放射治療患者一旦發(fā)生REP便不可逆轉(zhuǎn)。因此不斷研究、發(fā)展放療及診斷技術(shù)對(duì)于預(yù)防REP的發(fā)生和發(fā)展具有積極的意義，是日后醫(yī)學(xué)工作的研究重點(diǎn)。