血凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體l與動脈粥樣硬化性疾病的研究進展

郭 鑫， 畢海寧， 蓋 晴綜述， 叢樹艷審校

隨著人口老齡化的不斷加速，心腦血管疾病的發(fā)病率、致殘率以及死亡率也在逐年升高。顱內(nèi)血管動脈粥樣硬化形成是心腦血管疾病的重要病理基礎，脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣硬化形成的直接原因，其中氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)是重要的危險因子，血凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體l(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-l，LOX-1)作為ox-LDL的特異性受體，在各種促炎和促動脈粥樣硬化因子的刺激下高度表達[1，2]。近年來，LOX-1與動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的關(guān)系已成為國內(nèi)外學者研究的熱點內(nèi)容?，F(xiàn)本文就LOX-1的研究進展情況綜述如下。

1 LOX-1的結(jié)構(gòu)及表達

LOX-1是一種相對分子質(zhì)量為52kD的Ⅱ型跨膜蛋白，屬于C型血凝素家族，是1997年Sawamura等[3]應用分子克隆技術(shù)在牛動脈內(nèi)皮細胞克隆出的一種ox-LDL特異性受體。LOX-1與已知的清道夫受體(SR)在結(jié)構(gòu)上并無相似性，但與自然殺傷細胞受體(CD94和NKR-P1)具有高度同源性，參與細胞識別及自然殺傷細胞的激活。人的LOX-1基因是單拷貝基因，位于第12號染色體的p12.3～p13.2區(qū)，與家族性高血壓相關(guān)基因有重疊，編碼區(qū)有5個內(nèi)含子和6個外顯子，近5’端有多個潛在的順式調(diào)控元件，如c-ets-1結(jié)合元件、GATA-2結(jié)合元件、佛波酯(PMA)反應元件和血液剪切力反應元件等，均能特異性調(diào)控LOX-1的基因表達[4]。

LOX-1由273個氨基酸構(gòu)成，共有4個結(jié)構(gòu)域，分別是 N末端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、頸結(jié)構(gòu)域和C末端血凝素樣結(jié)構(gòu)域。凝集素樣結(jié)構(gòu)域是個高度保守的功能區(qū)域，特別是位于該區(qū)域的6個半胱氨酸殘基，具有與配體結(jié)合、內(nèi)攝及吞噬的功能[5]。LOX-1識別的配體主要有4種：修飾脂蛋白(ox-LDL、乙酰化LDL、次氯酸鹽修飾的高密度脂蛋白)、陰離子磷脂類(磷脂酰肌醇和磷脂酰絲氨酸)、多聚陰離子化學物質(zhì)(角叉菜膠和聚肌苷酸)及細胞配體(細菌、衰老或凋亡細胞和活化的血小板)[6]。LOX-1通過與這些配體的結(jié)合進而發(fā)揮其功能，如誘導平滑肌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移及凋亡，促進泡沫細胞形成，誘導炎癥反應，刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放等。

生理狀態(tài)下，LOX-1活性較低，其主要表達于血管豐富的組織，如主動脈內(nèi)膜、胎盤、肺、腦、骨髓等，也可被誘導表達于單核/巨噬細胞、平滑肌細胞、活化的血小板及樹突狀細胞等[7]。病理狀態(tài)下，多種刺激因子可使LOX-1的表達上調(diào)[2，8，9]，包括促動脈硬化因子如ox-LDL、同型半胱氨酸等；促炎因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C-反應蛋白、脂多糖和白細胞介素-1(IL-1)等；促感染因素如人巨細胞病毒感染、肺炎衣原體感染等；促糖尿病因子如高血糖和糖基化終產(chǎn)物等；促高血壓因子如血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1等；還有血液剪切力，以及心肌缺血、心肌肥厚、缺血再灌注損傷和肥胖等疾病。此外，有一些藥物可以抑制LOX-1的表達，如水楊酸類藥物阿司匹林[10]、他汀類藥物[11]、鈣離子拮抗劑[12]、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)激動劑如吡格列酮[13]等，通過抑制血小板聚集、減少細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生、抑制炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化進程。有研究表明[14]，雄性激素亦可調(diào)節(jié)LOX-1的表達，低水平的雄激素促進LOX-1的表達，反之，雄激素水平升高如睪酮替代療法可抑制LOX-1的表達。

2 可溶性LOX-1

LOX-1通常以膜結(jié)合型及可溶型兩種形式存在[15]，即LOX-1不僅表達于細胞表面，還以可溶性分子的形式存在于血液循環(huán)系統(tǒng)?？扇苄阅貥友趸偷兔芏戎鞍资荏w1(soluble LOX-1，sLOX-1)是LOX-1于胞外近膜區(qū)被一種未知蛋白酶水解切割并在循環(huán)中釋放形成的，是含有187個氨基酸殘基的多肽。Murase等[16]發(fā)現(xiàn)牛的LOX-1 有Arg86-Ser87和Lys89-Ser90兩個酶切位點。Biocca等[17]發(fā)現(xiàn)人的LOX-1酶切位點在Arg88-Gln89之間。水解LOX-1的蛋白酶對苯甲基磺酰氟敏感，故有學者推測可能為絲氨酸蛋白酶[5]。血清中sLOX-1的濃度與細胞表面受體表達水平有關(guān)，可反映體內(nèi)某些疾病的狀態(tài)，如動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、急性心腦血管疾病等。

3 LOX-1的研究現(xiàn)狀

近年來，已有證據(jù)表明LOX-1及sLOX-1與各種動脈粥樣硬化危險因素如吸煙，肥胖，舒張期高血壓，糖尿病，高脂血癥等密切相關(guān)[2]。這兩者可用于動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的風險及預后評估，與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)。

3.1 LOX-1及sLOX-1與動脈粥樣硬化的關(guān)系 動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，其經(jīng)過內(nèi)皮細胞功能障礙、平滑肌細胞增殖和轉(zhuǎn)移、泡沫細胞形成等過程，引起血管內(nèi)環(huán)境失衡，從而導致疾病的發(fā)生，LOX-1在這一過程中發(fā)揮著重要作用。

血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的起始和關(guān)鍵步驟。ox-LDL是引起血管內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵因子，主要存在于動脈壁及外周血中，其濃度的高低與動脈粥樣硬化的進程密切相關(guān)[18]。ox-LDL通過內(nèi)皮細胞上的LOX-1、小GTP酶Rho和Rac以及Rho相關(guān)蛋白激酶激活精氨酸酶Ⅱ，與內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)競爭底物左旋精氨酸，使其活性降低而減少一氧化氮(NO)的釋放，從而引起血管內(nèi)皮功能障礙[19]。同時，ox-LDL與LOX-1的結(jié)合還可通過線粒體電子傳遞鏈、NADPH氧化酶等途徑誘導內(nèi)皮細胞活性氧的產(chǎn)生，后者可快速與NO反應生成過氧化亞硝基，使NO活性降低，繼而加重血管內(nèi)皮功能障礙[20]。研究發(fā)現(xiàn)，抗LOX-1抗體和脂聯(lián)素可恢復載脂蛋白E(ApoE)基因敲除大鼠內(nèi)皮依賴的血管舒張功能，并減少主動脈ox-LDL的攝取及活性氧的產(chǎn)生，提示脂聯(lián)素和LOX-1的共同作用可增強氧化應激反應以及細胞對ox-LDL的攝取，從而導致血管內(nèi)皮損傷[21]。此外，LOX-1還可通過激活小GTP酶Rho和Rac，蛋白激酶C的α亞型，p38絲裂酶原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子-κB(NF-κB)等誘導趨化因子和白細胞粘附分子的表達，使更多的炎性細胞向內(nèi)膜轉(zhuǎn)移，引起血管壁的局部炎癥反應，促進動脈粥樣硬化形成[22]。

LOX-1的表達不僅限于內(nèi)皮細胞，其在血管平滑肌細胞及巨噬細胞中亦可誘導表達。ox-LDL通過使胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化誘導平滑肌細胞中LOX-1的表達，且ox-LDL中的構(gòu)成成分溶血磷脂酰膽堿亦可上調(diào)LOX-1的表達，并可促進細胞對ox-LDL的攝取[23]。Sun等[24]發(fā)現(xiàn)由ox-LDL介導的LOX-1高表達可通過NF-κB及c-Jun氨基端激酶(JNK)途徑刺激平滑肌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，促進斑塊的形成。此外，LOX-1亦參與血管平滑肌細胞的凋亡，其可能通過降低Bcl-2/Bax的比值來實現(xiàn)[25]。一般來說，LOX-1在外周血單核細胞中幾乎不表達，但在單核細胞經(jīng)PMA誘導形成巨噬細胞后，LOX-1表達顯著增強[26]，繼而通過LOX-1及SR攝取大量ox-LDL后形成泡沫細胞。研究證實，組胺、TNF-α、高糖、軟脂酸以及ox-LDL等均可刺激巨噬細胞表面LOX-1的表達，增強其對ox-LDL的攝取，促進泡沫細胞形成[7，23]。

LOX-1不僅參與動脈粥樣硬化的形成，而且與動脈粥樣硬化的嚴重程度亦顯著相關(guān)。Mehta等[27]將LOX-1基因敲除小鼠同LDL受體(LDLR)基因敲除小鼠雜交產(chǎn)生的雙基因敲除小鼠與單純LDLR基因敲除小鼠同時喂養(yǎng)高膽固醇飲食18 w后，與LDLR基因敲除小鼠相比，雙基因敲除小鼠主動脈中動脈粥樣硬化程度明顯減輕，同時其動脈腔內(nèi)阻塞程度及內(nèi)膜厚度也明顯減小，說明LOX-1與血管內(nèi)膜的厚度即動脈腔的狹窄程度也有一定的相關(guān)性。White等[28]研究發(fā)現(xiàn)，將LOX-1高表達內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)入ApoE基因敲除小鼠的模型中，經(jīng)高脂飲食飼養(yǎng)后頸總動脈斑塊覆蓋面積明顯增加，說明LOX-1水平的高低與頸動脈硬化斑塊面積大小有關(guān)。

前文已述，sLOX-1是LOX-1的可溶性形式，其濃度與細胞表面LOX-1的表達水平有關(guān)。但與LOX-1相比，sLOX-1水平的升高不僅提示動脈粥樣硬化相關(guān)疾病或炎癥反應的存在，而且說明了動脈粥樣硬化疾病中不穩(wěn)定斑塊的形成，其易于測量，可預測疾病的發(fā)生風險及進展[29，30]。在動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)病早期，sLOX-1常表現(xiàn)出較高的水平，由此推測sLOX-1可作為斑塊破裂或易損性的生物標志物。

3.2 LOX-1及sLOX-1與心血管疾病的關(guān)系 急性冠狀動脈綜合征(ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓為病理基礎的一組臨床綜合征。Hayashida等[30]做了一項研究，在所有接受冠狀動脈造影的受試者中，ACS患者的血清sLOX-1水平明顯高于穩(wěn)定性心絞痛、無冠狀動脈狹窄及急性非心源性疾病患者，其與肌鈣蛋白T(TnT)水平無關(guān)，在ACS患者血清中sLOX-1的升高早于TnT水平的升高。這種時間上的先后順序可以解釋為，sLOX-1的升高指的是斑塊的破裂或易損性，TnT的升高指的是心肌壞死或缺血性損傷，斑塊破裂發(fā)生于心肌損傷之前，因此血清sLOX-1已被提議作為ACS早期診斷的生物標志物。與其他心肌損傷標志物(如TnT、肌酸激酶、肌紅蛋白及心肌脂肪酸結(jié)合蛋白等)相比，sLOX-1具有更高的靈敏度及特異性，其在TnT值不明顯升高的ACS受試者中亦可檢測出較高的水平，且持續(xù)時間更長[31]。因此，sLOX-1可能是對于ACS早期診斷效果更好的生物標志物。此外，Kobayashi等[32]通過研究發(fā)現(xiàn)ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的血清sLOX-1水平明顯高于非STEMI(NSTEMI)組；Balin等[33]通過對冠心病患者冠狀動脈左前降支(LAD)近端、中段及遠端病變的研究發(fā)現(xiàn)，在LAD近端或中段處有損傷者的血清sLOX-1水平明顯高于LAD遠端有病變者，這些均說明sLOX-1水平的高低與ACS的嚴重程度有關(guān)。Higuma等[34]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)血清sLOX-1水平不僅是ACS早期診斷的生物標志物，而且是ACS復發(fā)或死亡的預測因子，不良心血管事件的發(fā)生率及STEMI患者的死亡率與血清sLOX-1水平顯著相關(guān)。Li等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，冠脈支架置入術(shù)后(PCI)患者的血清sLOX-1水平與支架內(nèi)再狹窄(ISR)的風險及管腔損失的嚴重性顯著相關(guān)，術(shù)后血清sLOX-1水平可能有助于PCI后的ISR監(jiān)測和風險評估。

高血壓是心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是高血壓發(fā)病機理的重要參與者。血管緊張素Ⅱ通過血管緊張素1型受體(AT1R)誘導LOX-1的表達，LOX-1的激活亦上調(diào)AT1R的表達，繼而在血管緊張素Ⅱ-AT1R-LOX-1之間形成一個正反饋環(huán)路，參與高血壓的形成[36]。Hu等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在LOX-1基因敲除的小鼠中，經(jīng)血管緊張素Ⅱ誘導形成的高血壓水平明顯降低，并伴隨著AT1R表達下調(diào)，LOX-1基因敲除小鼠的心肌成纖維細胞在接受血管緊張素Ⅱ的處理后，顯示出減弱的促纖維化反應，說明血管緊張素Ⅱ-AT1R-LOX-1環(huán)是血壓的一個重要調(diào)節(jié)者，LOX-1在高血壓的發(fā)病機制及心肌細胞重塑的過程中均發(fā)揮著重要作用。其次，通過ox-LDL與LOX-1的特異性結(jié)合，激活內(nèi)皮細胞，促進內(nèi)皮細胞的炎性改變和凋亡，抑制eNOS的正常表達，使血管舒張因子NO合成減少，影響血管的收縮與舒張，是高血壓發(fā)病的另一重要機制[38]。此外，Uchida等[39]在健康人群中做統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)LOX-1的表達主要與舒張壓水平的高低有關(guān)，而與收縮壓無關(guān)。

目前已有學者報道，LOX-1參與高血壓并發(fā)癥左心室肥大的形成。Xu等[40]研究發(fā)現(xiàn)，在患有原發(fā)性高血壓的患者中，左心室肥大者的血清sLOX-1水平高于無左心室肥大者，血清LOX-1水平的高低可預測高血壓患者左心室肥大的發(fā)展情況。而對于其他心血管事件，如急性主動脈夾層(AAD)，Kobayashi等[41]發(fā)現(xiàn)AAD患者血清sLOX-1和TnT水平均高于非ST段抬高型ACS患者。這一結(jié)果說明sLOX-1與TnT的聯(lián)合檢測可能用于區(qū)分AAD和非ST段抬高型ACS。Mehta等[42]發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈阻塞1 h和再灌注1 h后SD大鼠心肌中的LOX-1表達明顯上調(diào)，在經(jīng)過抗LOX-1預處理后可降低其表達，并減輕心肌損傷和功能障礙，提示LOX-1在心肌缺血及再灌注中亦發(fā)揮重要作用。

3.3 LOX-1及sLOX-1與代謝性疾病的關(guān)系 代謝綜合征(MS)是以肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病或糖代謝異常為主的一組嚴重影響人類健康的臨床綜合征。近年來，越來越多的學者發(fā)現(xiàn)LOX-1及sLOX-1與MS有著密切的聯(lián)系。

Takanabe-Mori等[43]發(fā)現(xiàn)，LOX-1基因敲除小鼠經(jīng)高脂飲食飼養(yǎng)后誘導形成的脂肪細胞炎癥因子如單核細胞趨化蛋白-1、IL-6等表達明顯降低。Brinkley等[44]通過研究發(fā)現(xiàn)血清sLOX-1水平與絕經(jīng)后婦女的體重指數(shù)(BMI)、體脂百分比以及體脂總含量呈正相關(guān)，體重減輕可使血清sLOX-1水平的顯著降低。Nomata等[45]也發(fā)現(xiàn)對于超重男性，血清sLOX-1水平也隨著體重減輕而顯著減低。這些研究均表明LOX-1可能參與脂肪細胞代謝及相關(guān)炎癥反應，減輕體重可降低血清sLOX-1的水平，從而降低動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的發(fā)生風險。

糖尿病是一種以氧化應激、炎癥及內(nèi)皮功能障礙為特征的代謝疾病，是動脈粥樣硬化形成的獨立危險因素。鄭徽等[46]通過對新診斷2型糖尿病患者和非糖尿病病例的血清LOX-1進行檢測，發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白與血清LOX-1表達呈正相關(guān)，糖化血紅蛋白的升高是導致LOX-1表達上調(diào)的獨立危險因素。Tan等[47]通過研究發(fā)現(xiàn)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)能夠刺激巨噬細胞表面LOX-1表達上調(diào)，并呈時間和濃度依賴性；2型糖尿病患者血清中sLOX-1水平升高，并在血糖得到控制后，sLOX-1水平亦隨之減低，其下降的程度與糖化血紅蛋白及AGEs的改善情況有關(guān)。因此，血糖被認為是LOX-1及sLOX-1水平的決定因素。此外，sLOX-1在糖尿病患者的動脈硬化疾病中也具有重要作用。Fukui等[48]發(fā)現(xiàn)患有外周動脈疾病(PAD)的糖尿病患者血清sLOX-1水平顯著高于無PAD的患者，并與踝肱指數(shù)成負相關(guān)，踝肱指數(shù)是評價下肢動脈血流情況的有效指標。這說明sLOX-1可能是糖尿病患者PAD的血清標志物。還有學者提出血清sLOX-1水平可能與糖尿病腎病患者的腎小管間質(zhì)損傷程度及尿蛋白濃度有關(guān)[49]。

3.4 LOX-1及sLOX-1與腦血管疾病的關(guān)系 目前已有較多學者確認了LOX-1及sLOX-1與動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的高度相關(guān)性，但對于其與腦血管疾病的關(guān)系研究甚少。Schwarz等[50]人通過對缺血性腦卒中大鼠模型的研究，發(fā)現(xiàn)在腦組織核心病變部位LOX-1表達明顯增加。Li等[51]發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠皮質(zhì)LOX-1的表達上調(diào)，可誘導神經(jīng)元凋亡。Akamatsu等[52]證實抗LOX-1抗體可降低LOX-1的濃度，減少顱內(nèi)梗死體積，減輕腦水腫程度。如上所述，在動物實驗中已經(jīng)證實LOX-1與腦血管病的相關(guān)性，但關(guān)于人的臨床研究證據(jù)尚不足。浦蘇穎等[53]指出急性腦卒中患者血清LOX-1濃度升高，且明顯高于非急性腦卒中患者，其水平的高低與患者預后恢復情況顯著相關(guān)。但該研究樣本量僅數(shù)十例，缺乏代表性。Yokota等[54]研究指出，與健康對照組相比，急性腦梗死患者血清sLOX-1水平顯著增加；在急性腦出血發(fā)病后，LOX-1會結(jié)合腦組織中破裂的血腫紅細胞，使sLOX-1以及LOX-1表達的上調(diào)。Huang等[55]通過分析急性腦梗死患者血清sLOX-1水平與3 m后神經(jīng)功能恢復情況的關(guān)系，提出sLOX-1可能為急性腦梗死患者評估預后的獨立預測因子。由此推測，高水平的sLOX-1可能是急性腦卒中的生物標志物，并且可能成為評估患者預后恢復情況的新型生化指標。

4 總結(jié)與展望

目前已有大量研究證實，LOX-1及sLOX-1與動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的發(fā)生具有高度相關(guān)性，其水平的高低可反映疾病的嚴重程度。其中，LOX-1介導動脈粥樣硬化形成過程中的多種病理變化，其在動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。而sLOX-1可作為動脈硬化斑塊破裂或易損性的生物標志物，對動脈粥樣硬化疾病的早期診斷發(fā)揮一定的作用，如ACS。但對于sLOX-1與急性缺血性腦卒中的相關(guān)性研究國內(nèi)尚無報道。而卒中發(fā)病前后sLOX-1水平是否呈動態(tài)演變，其水平的高低是否與病情的嚴重程度及預后恢復情況有關(guān)，以及其是否可作為一個新的治療靶點以使腦卒中患者早期獲益，這些都尚未知曉。因此還需要大量的臨床試驗進行進一步的研究與探索，這對指導臨床治療、預防以及改善預后均具有重要意義。

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