經(jīng)顱超聲評(píng)價(jià)帕金森病伴發(fā)抑郁的研究進(jìn)展

張永方， 徐 雯， 劉雪嬌綜述， 白 晶審校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀以及以包括抑郁、焦慮、睡眠障礙、精神癥狀等非運(yùn)動(dòng)癥狀為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，目前帕金森病診斷主要依據(jù)是患者的臨床癥狀、體征以及對(duì)左旋多巴等治療的反應(yīng)性，尤其在發(fā)病早期尚缺乏特異的生物學(xué)診斷指標(biāo)。相對(duì)于運(yùn)動(dòng)癥狀而言，目前認(rèn)為非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)帕金森病患者的生活質(zhì)量影響更大，其中抑郁是帕金森病的常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，約40%～50%的帕金森病患者存在抑郁癥狀，研究表明帕金森病伴發(fā)抑郁(Parkinson’s disease with depression,PDD)患者治療效果更差，自殺率增加，給家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。但因抑郁與PD癥狀可以相互重疊，且PD患者面部表情少，情感表達(dá)少，導(dǎo)致其抑郁情緒較易被忽略，不能得到及時(shí)的治療。經(jīng)顱超聲(transcranial sonography,TCS)是一種無創(chuàng)、便攜、廉價(jià)的診斷技術(shù)，自1995年Becker[1]等首次將TCS技術(shù)應(yīng)用于帕金森病患者，發(fā)現(xiàn)中腦黑質(zhì)(substantia nigra,SN)回聲增強(qiáng)以來，從此開始了TCS在帕金森病診斷中的系列研究。近年來研究發(fā)現(xiàn)TCS能夠發(fā)現(xiàn)抑郁患者中存在中縫核(brainstem raphe,BR)回聲異常，成為早期帕金森病并發(fā)抑郁重要的輔助診斷及鑒別診斷工具。本文綜述了帕金森病伴發(fā)抑郁的相關(guān)發(fā)病機(jī)制及帕金森病合并抑郁患者的TCS神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)。

1 帕金森病抑郁的發(fā)病機(jī)制

帕金森病伴發(fā)抑郁有別于原發(fā)性抑郁癥，是PD患者功能障礙的重要原因之一。帕金森病伴發(fā)抑郁的確切機(jī)制未完全清楚，目前較為認(rèn)可的是反應(yīng)性因素和內(nèi)源性因素共同作用的結(jié)果。前者是指因慢性致殘性疾病繼發(fā)的社會(huì)心理反應(yīng)，后者是指疾病本身解剖結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常、遺傳因素、炎癥與應(yīng)激反應(yīng)。

1.1 社會(huì)心理因素 帕金森病抑郁是一種復(fù)雜性抑郁，有人認(rèn)為PD患者出現(xiàn)抑郁是對(duì)疾病的一種反應(yīng)性表現(xiàn)，帕金森病作為一種慢性、致殘性疾病，其癥狀會(huì)隨著病程的延長(zhǎng)而逐漸進(jìn)展，患者對(duì)疾病進(jìn)展和進(jìn)行性殘疾殘生恐懼，這種長(zhǎng)時(shí)間的心理壓力可能會(huì)導(dǎo)致患者心因反應(yīng)性抑郁。另外患者在疾病過程中獲得的社會(huì)支持在疾病過程中扮演著重要角色，利用漢密爾頓抑郁量表、社會(huì)支持量表對(duì)中國121例PD患者中研究發(fā)現(xiàn)，PD的抑郁與疾病嚴(yán)重程度、社會(huì)支持水平顯著相關(guān)[2]。然而有研究表明與其他慢性致殘性疾病患者(糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎等)比較，PD患者更易發(fā)生抑郁，說明PD伴發(fā)抑郁有其特殊的生理學(xué)基礎(chǔ)[3]。

1.2 神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)改變 腦干中縫核是指位于延髓、腦橋和中腦的正中縫及附近網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的一系列神經(jīng)核團(tuán)的總稱，在大腦中5-羥色胺能神經(jīng)元胞體主要集中在腦干中縫核。PD患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)PD伴發(fā)抑郁患者的中縫核中5-羥色胺神經(jīng)元的數(shù)量減少[4]。研究者利用3T磁共振成像對(duì)PD患者灰質(zhì)體積與抑郁進(jìn)行了相關(guān)性研究，他們發(fā)現(xiàn)抑郁量表評(píng)分與海馬體積存在顯著負(fù)相關(guān)，表明海馬體積縮小可能是PDD發(fā)生發(fā)展的因素之一[5]。

1.3 遺傳因素 PD患者的一級(jí)親屬中抑郁的發(fā)生率更高，表明PDD可能與家族易感性有關(guān)[6]。Srivastava[7]等對(duì)于早發(fā)型PD患者未患病的家屬中研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PARK2突變的家屬其抑郁癥狀評(píng)分比沒有發(fā)生突變的家屬評(píng)分更高。Lim[8]等在PD小鼠中發(fā)現(xiàn)LRRK2、G2019S是一種常見的PD相關(guān)的基因突變，并且導(dǎo)致了5-HT1受體的異常調(diào)節(jié)，這表明LRRK2、G2019S可能是PDD的發(fā)病機(jī)制之一。但是目前尚未發(fā)現(xiàn)PDD具體的基因位點(diǎn)、突變方式，這有待于進(jìn)一步研究。

1.4 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常 現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)PD除涉及多巴胺(DA)能系統(tǒng)之外，還涉及多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿能系統(tǒng)(Ach)等，這些神經(jīng)遞質(zhì)參與情緒的調(diào)節(jié)，其改變與PDD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1.4.1 DA系統(tǒng) PD的特征性病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性及神經(jīng)元內(nèi)路易小體形成，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺顯著減少。DA是參與情感活動(dòng)的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，其含量的降低可引起快感缺失、情感淡漠以及意志活動(dòng)減少。正電子發(fā)射電子顯像(PET)研究顯示，PDD患者的紋狀體和邊緣系統(tǒng)的多巴胺水平降低[9]。值得注意的是中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺能D3受體參與情緒和行為的調(diào)控，且DA在PDD中的致病作用已被臨床藥物試驗(yàn)證實(shí)。普拉克索作為多巴胺受體的激動(dòng)劑，對(duì)D3具有高度的親和力，在PDD的治療效果要好于5-HT再攝取劑類抗抑郁藥[10]。

1.4.2 5-HT系統(tǒng) 5-HT是調(diào)節(jié)情緒的重要神經(jīng)遞質(zhì)，病理研究發(fā)現(xiàn)腦干中縫核路易小體的出現(xiàn)時(shí)間明顯早于中腦黑質(zhì)，部分患者的抑郁癥狀先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，與病理改變順序相符，而腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)元主要存在于腦干中縫核。PDD患者中縫核的5-HT能神經(jīng)元丟失更多，5-HT的水平與抑郁嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[11]。在活體病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)在無5-HT藥物影響下，與健康對(duì)照組相比，PD患者腦脊液中5-HT和5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)濃度顯著降低，另外還發(fā)現(xiàn)老年癡呆患者腦脊液中5-HT和5-HIAA濃度也顯著降低，這表明5-HT能系統(tǒng)損傷可能是突觸核蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的原因之一[12]。

1.4.3 NE系統(tǒng) NE神經(jīng)元主要起源于藍(lán)斑，發(fā)出的纖維與額葉皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)相互聯(lián)系進(jìn)而參與對(duì)情緒的調(diào)節(jié)。PET 研究發(fā)現(xiàn)，伴有抑郁的PD患者較無抑郁患者其NE水平減少更明顯，且與非抑郁患者相比，PDD患者腦脊液中NE代謝產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇含量減少，進(jìn)一步支持PDD與NE減少有關(guān)[9]。

1.5 炎癥、應(yīng)激因素 近年來，體內(nèi)外研究試驗(yàn)表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在腦內(nèi)具有促進(jìn)氧化應(yīng)激、促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，可以導(dǎo)致DA能細(xì)胞死亡的啟動(dòng)或加劇，在PD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[13]。張國平[14]等也發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，PD患者血清中血管緊張素Ⅱ(ANG Ⅱ)水平顯著降低，且與抑郁和焦慮水平呈負(fù)相關(guān)。研究者還發(fā)現(xiàn)PDD患者存在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，過度活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等表達(dá)的升高而參與到抑郁的發(fā)生發(fā)展過程[15]。

2 TCS對(duì)PD的診斷價(jià)值

TCS是一種無創(chuàng)、便攜、廉價(jià)的診斷技術(shù)，可以用于測(cè)量第三腦室的寬度、黑質(zhì)回聲強(qiáng)度、腦深部刺激(DBS)術(shù)后電極位置的管理。Becker[1]等人第一次應(yīng)用TCS對(duì)PD患者進(jìn)行檢查中發(fā)現(xiàn)SN回聲增強(qiáng)是PD患者顯著的超聲特征，TCS在PD診斷中的作用得到越來越多的重視并隨著研究的不斷的深入已經(jīng)發(fā)展成為PD疾病診斷中的一種重要輔助檢查工具，并在2013年被歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟納入PD的診斷指南，在國內(nèi)也被中華醫(yī)學(xué)會(huì)納入PD的診斷指南之一。應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲探頭，在平行于耳框線的軸線上進(jìn)行掃描，可以看到中腦呈相對(duì)均致的蝴蝶形低回聲，并可以看到中央細(xì)線樣強(qiáng)回聲即為中腦中縫核，四周環(huán)繞的強(qiáng)回聲區(qū)為腳間池，以及同側(cè)的SN核和紅核。

90%的PD患者SN回聲存在異常，而健康人群中只有10%的人群存在SN回聲異常[16]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，存在SN高回聲的人群在未來3 y內(nèi)和5 y內(nèi)進(jìn)展為PD的幾率是不伴有SN高回聲的17.4倍和20.1倍[17]。SN高回聲的確切機(jī)制尚不明確，PD患者和動(dòng)物模型研究表明SN高回聲主要是由于鐵在SN的聚集，鐵被認(rèn)為是促發(fā)黑質(zhì)神經(jīng)元氧化應(yīng)激甚至死亡的主要原因之一。SN高回聲具有穩(wěn)定性，大型多中心研究表明SN高回聲與疾病的嚴(yán)重程度無相關(guān)性，且在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)與病程也無關(guān)，證明SN高回聲是PD的特征性標(biāo)志，而不是疾病分期和嚴(yán)重程度的進(jìn)展標(biāo)志[18]。

3 PDD患者的TCS影像學(xué)特點(diǎn)

自Becker等研究發(fā)現(xiàn)單向抑郁癥患者的腦干中縫核回聲信號(hào)有改變以來，關(guān)于中縫核的研究備受關(guān)注。抑郁是PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，自TCS可以探測(cè)腦干中縫核回聲變化，從此開啟了利用TCS檢查研究PDD與TCS下中腦中縫核、黑質(zhì)回聲等相關(guān)性的研究。

Zhang[19]等人和王才善[20]等人利用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale)以及PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)將受試者分為4組：PD伴發(fā)抑郁組、PD不伴抑郁組、單純抑郁組以及健康對(duì)照組，利用TCS分別探查受試者的中腦黑質(zhì)、中腦中縫核、第三腦室寬度，他們發(fā)現(xiàn)四組間第三腦室寬度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PD伴發(fā)抑郁組和PD不伴抑郁組黑質(zhì)回聲陽性率(黑質(zhì)回聲Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)視為陰性，黑質(zhì)回聲強(qiáng)度≥Ⅲ級(jí)視為陽性)明顯高于單純抑郁組和健康對(duì)照組。更為重要的是，他們以紅核回聲為標(biāo)準(zhǔn)，將BR回聲分為中縫核回聲正常(回聲連續(xù)、強(qiáng)度等同于紅核)、中縫核回聲異常(回聲減低、中斷、消失)，PD伴發(fā)抑郁組和單純抑郁組中縫核回聲異常率明顯高于PD不伴抑郁組和健康對(duì)照組，并且將PD伴發(fā)抑郁組和單純抑郁組依據(jù)抑郁程度分別分為輕度、中度、重度抑郁3個(gè)亞組，但是3個(gè)亞組之間中縫核回聲未見明顯差異。

Toomsoo[21]等人同樣發(fā)現(xiàn)了中縫核回聲異常與帕金森病抑郁有關(guān)，他們以紅核回聲為標(biāo)準(zhǔn)將BR回聲分為III度(Ⅰ度：BR不可見;Ⅱ度：BR部分可見;Ⅲ度：正常BR回聲與紅核一致且連續(xù))，利用貝克抑郁量表(Beck Depression Inevntory，BDI)以及PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)將受試者分為3組：PD伴發(fā)抑郁組、PD不伴抑郁組以及健康對(duì)照組，他們同樣發(fā)現(xiàn)PD伴發(fā)抑郁組不正常的BR回聲(Ⅰ度和Ⅱ度)比例顯著高于健康對(duì)照組及PD不伴發(fā)抑郁組，且不正常的BR回聲表現(xiàn)為回聲減低，進(jìn)一步支持了BR的形態(tài)學(xué)改變與帕金森病抑郁的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

但Bouwmans[22]等人對(duì)126名PD患者的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)SN、BR回聲變化以及第三腦室寬度與帕金森病抑郁的相關(guān)性。分析造成研究結(jié)果差異的可能原因有：(1)BR的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不同：目前常用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)有3種：4分法[①BR回聲消失；②BR回聲中斷；③BR回聲連續(xù)但低于紅核；④BR回聲與紅核一致且連續(xù)]，3分法[①BR回聲消失或中斷；②BR回聲減低但連續(xù)；③BR回聲與紅核一致且連續(xù)]，2分法[①BR回聲減低、中斷或消失；②BR回聲連續(xù)]；(2)使用抑郁評(píng)分量表不盡相同；(3)研究樣本不相同。以上原因可能是研究結(jié)果不盡相同的主要原因，未來需要大樣本、多種抑郁量表的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)分析。

4 總 結(jié)

帕金森病合并抑郁癥狀較為常見，其發(fā)病機(jī)制也未明確，臨床研究發(fā)現(xiàn)藥物治療具有一定療效，但應(yīng)注意其不良反應(yīng)、藥物相互作用等。早期發(fā)現(xiàn)并采取相應(yīng)治療措施能很大程度的改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。TCS作為一種無創(chuàng)、廉價(jià)的診斷技術(shù)，利用TCS觀察患者SN、BR改變是PD及PDD診治的一種簡(jiǎn)單、易行且具有潛力的臨床工具。但是TCS下SN、BR改變與帕金森病抑郁的相關(guān)性還待進(jìn)一步研究并探索更有效的治療方法，同時(shí)應(yīng)給予PD患者更多的心理關(guān)注和社會(huì)支持。