冠狀動脈擴張癥相關臨床常規(guī)血清指標研究進展

唐崇淇，齊新，魏麗萍，蘇嶸

作者單位：1 300121 天津,天津市人民醫(yī)院心臟內科

冠狀動脈（冠脈）擴張癥（CAE）定義為冠狀動脈直徑達到鄰近正常冠脈節(jié)段至少1.5倍以上[1]，通常是指較長節(jié)段的或彌漫性病變。而冠狀動脈瘤的擴張范圍則相對局限，且直徑可達2倍及以上?；谧钚鹿诿}擴張癥病理生理研究機制，學者們發(fā)現(xiàn)臨床中的一些血清學指標可能與冠脈擴張癥具有一定關聯(lián)，并逐漸成為目前研究的熱點。本文針對這一方面對現(xiàn)有的文章進行匯總并深入探討。

1 冠脈擴張癥臨床特點概述

CAE指心外膜下冠狀動脈局限性或彌漫性擴張，直徑達鄰近正常血管直徑的1.5倍以上[1]。有研究統(tǒng)計冠脈造影結果，其發(fā)生率在1.2%～7.4%之間，且男性患者占到90%[1,2]。在對CAE患者的2年隨訪中，其死亡率約15%（6/30），堪比單純藥物保守治療的冠脈三支病變患者[3]。

50%以上的CAE患者存在冠脈狹窄[3,4]，且在家族性高膽固醇血癥中CAE患者發(fā)病率明顯高于冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–AD）患者（1.5%vs. 2.5%）[5]。CAE還可見于系統(tǒng)性血管炎，如川崎病和大動脈炎等[6]，以及風濕性疾病，如風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡[7]。單純CAE十分罕見，發(fā)病率僅在0.08%～0.1%之間[1,3]，且其中有些為先天性的。同樣少見的還有獲得性CAE，多為冠脈介入術后形成的動脈瘤或假性動脈瘤，甚至狹窄后擴張[6]。

Markis等[3]根據(jù)擴張冠脈支數(shù)及病變范圍對CAE進一步分類：①至少存在2支及以上冠脈彌漫性病變；②一支冠脈彌漫性擴張的同時存在一支局限性擴張；③僅存在一支冠脈擴張且為彌漫性；④僅有一支冠脈局限性擴張。上述分類方法目前已廣泛應用于各項臨床對照試驗中。

2 冠脈擴張癥的病理生理機制

CAE的病理生理機制尚未闡釋確切，但很多相關方向的研究已有了突破性的進展。CAE與冠狀動脈粥樣硬化的組織病理學表現(xiàn)有高度相似性：內膜下脂質的沉積、中膜彈力纖維和膠原蛋白的降解及內外彈力板的破壞[2,4]。而多項研究已證實中膜彈力層的降解是由基質金屬蛋白酶家族（MMP）中的成員引起[8]，與冠心病組和對照組相比，以MMP3和MMP9升高得最為明顯，且MMP3的水平與彌漫性和多支病變明顯相關。在合并腹主動脈瘤的人群中也存在基質金屬蛋白酶的過表達及其抑制劑的減少[9]，可見即使血管擴張部位不同但其發(fā)病機制卻是相似的。冠脈擴張的同時伴有系統(tǒng)性炎癥反應是其重要特點，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)細胞內粘附分子-1、血管細胞粘附分子-1 、血漿可溶性粘附分子、單核和淋巴細胞粘附分子、細胞因子激活和白介素水平[10]，甚至腫瘤細胞壞死因子-a在冠脈擴張患者中均有明顯升高。另外冠脈擴張患者的慢血流影響微循環(huán)[10]，引起心肌缺血，在不考慮冠脈狹窄程度的情況下增加了勞力性心絞痛、心肌梗死事件的發(fā)生率[11]，最終促進血小板和凝血系統(tǒng)的激活及血栓的形成[4]。

3 冠脈擴張癥的臨床常見血清學指標研究進展

3.1 鎂離子 鎂離子，作為細胞內儲存量第二大的陽離子，在心肌和血管功能的發(fā)揮上有重要作用：它可調節(jié)收縮蛋白、調整Ca2+、Na+、K+的跨膜轉運，又是ATP酶活性的協(xié)同作用因子，控制著細胞質和線粒體內的能量代謝，且影響著亞細胞水平上DNA和蛋白質的合成[12]。Yolcu等[13]的研究將4800例患者根據(jù)造影結果分為單純CAE、CAD、CAE+CAD和對照組，發(fā)現(xiàn)Mg2+水平在單純CAE患者中最高，其次為CAE+CAD組，而在CAD組中含量最低，經(jīng)統(tǒng)計學證明單純CAE和CAD組之間的Mg2+水平存在顯著差異。

對于Mg2+引起血管擴張有以下可能機制解釋：①細胞內外鎂離子濃度的細微改變都會影響心肌的興奮性、血管的緊張性和收縮性：細胞內低水平的鎂離子可導致異常血管壁細胞的生長、炎性反應、纖維化和收縮，最終造成正性血管重構[12]；細胞外Mg2+濃度的增加可致血管阻力減低并出現(xiàn)擴張，甚至增加外周血管、冠脈和腦動脈的電活動，還可減輕拮抗劑誘導的血管收縮[14]；②Mg2+可促使擴血管物質的釋放：一是刺激內皮一氧化氮（NO）釋放，二是作為δ-6去飽和酶的伴隨因子，輔助前列環(huán)素E1的合成[15]；③Mg2+作為鈣離子的拮抗劑，使電壓依賴性鈣通道活性降低，消除肌漿網(wǎng)狀組織鈣離子的釋放[16]，滅活依賴鈣調蛋白的肌球蛋白輕鏈激酶導致細胞內鈣離子水平降低，從而引起血管收縮力和外周阻力減低，出現(xiàn)動脈擴張。

3.2 單核細胞計數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇 單核細胞計數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇（MHR）是新發(fā)現(xiàn)的慢性腎病患者的心血管疾病預測指標[17]，Canpolat等[18]則發(fā)現(xiàn)MHR是冷凍球囊導管消融術后新發(fā)房顫的獨立預測因子，且與冠脈慢血流的發(fā)生明顯相關。單核細胞遷移和粘附是在動脈內皮功能障礙后或是機體產生多種炎癥因子的刺激下，發(fā)育為巨噬細胞并吞噬氧化低密度脂蛋白及其他類脂后又分化為泡沫細胞[19]，泡沫細胞再分泌促炎因子等導致單核細胞代償性增生，故其數(shù)量的增高被認為可預測斑塊的發(fā)展；HDL-C則具有介導逆轉運總膽固醇、抑制低密度脂蛋白膽固醇的氧化，阻止單核細胞的活化和擴展的作用[20]。也就是說，單核細胞起到了促炎效應而HDL-C則是作用相反。據(jù)此，Kundi等[21]發(fā)現(xiàn)MHR不僅與血清高敏C反應蛋白（hs-CRP）有很強的相關性，且與冠脈擴張及其嚴重程度有密切關聯(lián)，推測MHR也可作為單純冠脈擴張患者的炎性指標之一。

3.2.3 堿性磷酸酶 堿性磷酸酶（ALP）是催化有機磷酸鹽水解的一種酶類，在臨床實踐中是反映肝、腎、骨疾病的標志物之一，它的升高可提示如維生素D缺乏，腎性骨病，膽汁淤積或骨肉瘤等[22]。近期的研究發(fā)現(xiàn)ALP活性升高與心血管疾病不良事件獨立相關[23]。血清ALP水平在單純CAE患者較正常對照組明顯升高，且在多變量分析中，ALP的升高可作為單純CAE的獨立預測指標，通過曲線分析其截點為≥66.5 U/L，且敏感性為60.8%，特異性為75%[24]。推測可能的發(fā)生機制是：①單純CAE患者的ALP的水平與hs-CRP相關，提示存在潛在的炎癥可能。②還有一種解釋是血清ALP與冠脈鈣化呈正相關[23]，而CAE患者的冠脈鈣化積分較無擴張的人群明顯增高[25]，故由此加速心血管事件的進程。

3.2.4 微量白蛋白尿 微量白蛋白尿是指尿蛋白水平在30～300 mg/d之間，是反映早期腎損害的指標且是無癥狀的疾病臨床前期預測腎損害發(fā)生率的重要指標[26]，同時也在高血壓性心血管疾病和冠脈血管舒縮異常中起重要作用，甚至與心血管疾病的發(fā)生和死亡相關[27]。Turkmen等[28]研究發(fā)現(xiàn)單純CAE患者的尿蛋白與肌酐比值較正常組明顯升高，并同時伴有血清同型半胱氨酸和尿酸水平的提高，這可能與冠脈擴張導致內皮細胞功能紊亂有關。根據(jù)微量白蛋白尿的特點我們推測冠脈擴張并非局限的病變而是影響整個血管床，甚至影響CAE患者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，或可通過藥物治療減低微量白蛋白尿的排泄以減少心血管終點事件的發(fā)生。

3.2.5 膽紅素 生理性的抗氧化分子對動脈粥樣硬化及炎癥提供了保護：外源性抗氧化物質包括維他命E和C，內源性如白蛋白和膽紅素，以及包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶在內的清道夫酶體。膽紅素被認為是磷脂過氧化物中抗氧化作用最好的物質[29]，可抑制LDL的氧化，不僅對脈管系統(tǒng)有潛在的抗炎、抗氧化作用，且在對抗斑塊形成和隨后的動脈粥樣硬化的過程中起重要作用[30]。而低膽紅素水平是是心血管疾病的早期指標[31]，與機體炎性反應[32]、心血管疾病危險因素（吸煙、糖尿病、肥胖和內皮細胞功能紊亂）[33]、胰島素抵抗、冠狀動脈鈣化分數(shù)[31]等均相關。膽紅素還可抑制血管細胞粘附分子-1和血管平滑肌細胞的增生[34]。Gullu等[35]報道發(fā)現(xiàn)升高的膽紅素水平保護了冠脈血流儲備、冠脈微循環(huán)和冠狀動脈硬化。Demirkol等[36]的研究發(fā)現(xiàn)CAE和CAD患者的血清總膽紅素的值較對照組明顯減低，但頸動脈內膜中層厚度也明顯升高。Demir等[37]也有研究發(fā)現(xiàn)CAE患者較正常人群的血清膽紅素水平減低，包括總膽紅素、直接和間接膽紅素，且根據(jù)前進多元回歸法，其均為CAE的獨立預測指標。但也有文章對以上結果存在質疑，Sen等[38]和Kundi等[21]的研究并未發(fā)現(xiàn)其膽紅素水平存在差異，對此問題還有待進一步的探索研究。

3.2.6 維生素D 維生素D缺乏預示冠脈疾病、心力衰竭、高血壓等心血管疾病。維生素D的功能不同于其他骨代謝，它與風濕性疾病、多發(fā)性硬化、糖尿病、特殊癌癥類型、高血壓、心衰、動脈粥樣硬化、外周血管疾病、主動脈擴張和一些感染性疾病均相關。CAE患者的甲狀旁腺激素水平高于對照組，而25羥維生素D的水平低于對照組[39]。維生素D對心臟還有間接的保護機制：①Uyarel等[40]發(fā)現(xiàn)ACE的DD基因型與CAE相關，維生素D可抑制腎素的活性，預防心肌肥大從而調節(jié)血壓，而RAAS系統(tǒng)受抑制可減輕血管壁的炎癥反應，減少MMP2、MMP9的產物以減輕血管內鈣化的形成；②它還可抑制促炎因子并提高白細胞介素-10的水平；或通過調節(jié)血糖起到保護心血管的作用[41]。

3.2.7 r-谷氨酰轉肽酶 r-谷氨酰轉肽酶（GGT）是細胞內主要的非蛋白抗氧化物，它在LDL-c的氧化和動脈粥樣硬化的過程中起重要作用[42]。流行病學研究認為它與動脈粥樣硬化的相關危險因素包括體重、血脂紊亂、代謝綜合征、高血壓和糖尿病相關，且對心血管疾病和總人群的死亡率有預測價值[43]。Sen等[38]和Koc等[44]分別在88個和45個CAE患者的小樣本研究中報道了單純CAE患者GGT水平較對照組升高，但與其擴張嚴重程度并不相關。而另一個大樣本研究中，Dogan等[45]發(fā)現(xiàn)CAE患者的血清GGT和hs-CRP水平均高于對照組，且在多支擴張的亞組要高于單支擴張組，GGT也與擴張程度獨立相關，故推測GGT對CAE及CAD均有預測價值。該研究顯示GGT與hsCRP具有相關性，同時也提示CAE患者中存在炎癥反應。對于GGT與CAE關系的研究還有待更多大樣本的臨床試驗。

4 總結

綜上所述，一些生化常規(guī)指標諸如鎂離子、單核細胞與高密度脂蛋白比值、堿性磷酸酶、微量白蛋白尿、膽紅素、維生素D、r-谷氨酰氨基轉肽酶均與CAE相關，對CAE的判斷具有一定的預測價值。但由于不同文章對于同一指標的看法及研究結果不同，故仍需更多大樣本的臨床研究進一步探索。