心臟再同步化治療對非缺血性心肌病的療效研究進展

趙晶晶，黃鶴

作者單位：1 430060 武漢,武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科,武漢大學心血管病研究所,心血管病湖北省重點實驗室

非缺血性心肌病是除冠狀動脈病變外，其余心臟病變所致的一類心肌疾病，其早期常無特異性臨床癥狀，晚期常進展為慢性充血性心力衰竭（CHF），此時患者預后較差，5年生存率低，生存質(zhì)量下降[1]。對于CHF患者，既往多采用藥物治療，但藥物治療僅適用于NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級的患者，對于NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級的患者，藥物治療效果不明顯，無法有效提升患者的生活質(zhì)量[2]。此外，約三分之一的CHF患者存在左心室收縮不同步的現(xiàn)象，可進一步增加心肌能量消耗，加重心力衰竭（心衰）程度。因此，以干細胞移植、心臟移植、左心室減容手術、心臟再同步治療等為代表的非藥物治療手段不斷涌現(xiàn)[3]。其中心臟再同步治療（CRT）是非藥物治療的新方法，已在臨床上廣泛應用并取得較好效果。CRT是中晚期慢性心力衰竭治療領域的重要進展，CRT通過置入起搏系統(tǒng)刺激相應的心房和心室來改善心臟機械運動的同步性，增加左心室充盈的時間，從而改善心臟血液供應情況，并逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)。CRT技術的關鍵在于逆轉(zhuǎn)心臟左室結(jié)構(gòu)，研究證實CRT治療非缺血性心肌病在逆轉(zhuǎn)左室結(jié)構(gòu)方面效果優(yōu)于缺血性心肌病[4]，大量循證醫(yī)學研究證實CRT可有效改善非缺血性心肌病患者的生活質(zhì)量，延長生存周期，CRT可顯著改善心臟功能，且具備創(chuàng)傷小和可重復使用的優(yōu)點[5-7]。但并非所有患者CRT治療都有效果，約30%的心衰晚期和頑固性心衰患者對CRT表現(xiàn)為不應答，CRT的有效性主要取決于心臟電生理和心肌機械活動的再同步化。而對CRT進行優(yōu)化可有效提高CRT治療效果，讓更多非缺血性心肌病患者從中受益，具有良好的臨床價值和社會效益[8]。本文主要就CRT的適應癥、療效影響因素、優(yōu)化情況等做一綜述。

1 CRT適應癥

研究表明CRT可有效降低非缺血性心肌病患者心力衰竭的發(fā)病率和死亡率，對于中重度心衰患者，CRT的主要作用是提高患者生活質(zhì)量和延長生存周期[9]，也有研究表明CRT也可能加重心衰患者的臨床癥狀[10]。因此CRT并不適用于所有患者，明確CRT的適應癥是合理利用CRT治療非缺血性心肌病的前提，國際上對于CRT的使用指南也在不斷更新，當前國際上公認的CRT指南是2016年版歐洲心臟病學會心力衰竭治療指南，該指南認為只要患者行CRT治療的收益大于治療帶來的風險即可行CRT治療[4]。指南認為在以下情況推薦或考慮使用CRT治療，①竇性心律，左束支傳導阻滯（LBBB）QRS時限≥150 ms，經(jīng)藥物治療后，左室射血分數(shù)（LVEF）依然≤35%的患者強烈推薦行CRT治療；②竇性心律，QRS間期≥150 ms，非LBBB，經(jīng)藥物治療后，LVEF依然≤35%的患者考慮行CRT治療；③竇性心律，130 ms＜QRS時限＜150 ms，LBBB，藥物治療后LVEF依然≤35%的患者建議行CRT治療；④合并房顫，藥物治療后，心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級，LVEF≤35%，QRS時限≥130 ms的患者，行CRT前應確保左右心室起搏的可能性及竇性心律恢復的可能性；⑤對于LVEF減低的心力衰竭（HFREF）的患者，無論NYHA心功能分級如何，如存在心室起搏適應證和高度房室傳導阻滯，建議行CRT治療。但是對于QRS時限＜130 ms的患者，由于CRT帶來的風險高于收益[11]，因此不推薦行CRT治療。雖然2016年指南相對全面地概括了CRT的適應癥，但目前對于窄QRS波、右束支傳導阻滯的非缺血性心肌病患者的適應癥依然有待進一步研究確定。顯然，隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，和醫(yī)學研究的不斷深入，人們對CRT的試用范圍也將不斷有新的認識，作為臨床工作者應該時刻關注醫(yī)學前沿，熟練掌握和不斷學習更加全面的CRT技術的適應癥和禁忌癥。

2 影響CRT療效的因素

研究影響CRT療效的因素有助于減少非缺血性心肌病患者CRT不應答事件的發(fā)生率。而當前研究的重點在于如何維持高效的雙室起搏及影響心臟正常電生理活動的因素，研究者主要對非缺陷心肌病患者的臨床特征對CRT療效的影響進行研究，具體如下。

2.1 性別 總體來看，女性CRT治療效果優(yōu)于男性。2005年GW團隊[12]第一次提出CRT對女性患者的療效優(yōu)于男性患者，研究在453例患者（女性患者占32%）中進行，結(jié)果表明在女性患者中行CRT治療的患者第一次因心力衰竭住院治療的時間和心衰導致的死亡率顯著低于未行CRT治療的女性患者，而在男性患者中是否行CRT治療無統(tǒng)計學差異。隨后眾多臨床實驗也證實了GW團隊的研究結(jié)論[13,14]。Goldenberg等[15]在一項針對CRT療效預測的研究中也證實性別可以作為一個影響因素來預測預后。且在CRT并發(fā)癥方面女性患者也顯著多于男性患者[16]。造成性別差異的可能原因是：非缺血性心肌病患者中女性較為多見，非缺血性心肌病患者CRT治療效果優(yōu)于缺血性心肌病患者。而女性患者不論患缺血性心肌病還是非缺血性心肌病，猝死率都是較低的[17]。研究證實心肌肥厚和適應性存在性別差異，心肌肥厚的不利因素中男性高于女性，女性心肌具有良好的收縮功能，心室擴大等心肌肥厚反應少于男性構(gòu)成了二者CRT治療差異的生理基礎[18]。此外，正常情況下，男性QRS波時限大約比女性長10 ms，對于QRS波時限≥130 ms的女性，其心臟傳導干擾及心肌收縮不同步都高于男性，加上女性發(fā)生心血管疾病的平均年齡短于男性。因此，在以上因素的綜合作用下，因而CRT的治療效果中呈現(xiàn)性別差異。

2.2 QRS形態(tài)及持續(xù)時間 心臟電生理QRS形態(tài)及持續(xù)時間是評價是否可行CRT治療的重要指標，QRS持續(xù)時間≥150 ms的CRT治療效果明顯優(yōu)于QRS持續(xù)時間＜150 ms[19]。研究表明非缺血性心肌病患者CRT治療過程中QRS持續(xù)時間與CRT反應時間上存在“U形相關”。即：CRT僅在QRS持續(xù)時間≥130 ms，且≤180 ms時出現(xiàn)反應[20]。亦有研究表明相比于傳統(tǒng)LBBB患者，真性LBBB患者的CRT反應更好，而QRS呈非LBBB的患者CRT療效不肯定。劉志泉等[21]對272例行CRT治療的患者展開研究，比較了不同QRS持續(xù)時間患者的CRT反應情況，結(jié)果表明QRS持續(xù)時間中重度延長的患者CRT反應優(yōu)于輕度延長的患者，而QRS持續(xù)時間中度和重度延長的患者之間CRT反應不具備統(tǒng)計學差異；同時研究比較了真性LBBB患者與假性LBBB患者CRT反映情況，結(jié)果表明真性LBBB患者CRT反應更佳。劉志泉等[21]還發(fā)現(xiàn)：當QRS持續(xù)時間≥180 ms的患者均為LBBB患者。因此他們推測QRS持續(xù)時間過度延長對CRT療效的不利影響可能被LBBB本身所抵消，從而出現(xiàn)QRS持續(xù)時間中度和重度組在CRT反應上無統(tǒng)計學差異，同時這也進一步提示了QRS形態(tài)對CRT療效的影響。但QRS形態(tài)與QRS持續(xù)時間何者對CRT療效的影響更大依然存在爭議，需進一步研究確定。

2.3 是否合并房顫 CRT療效影響因素多種多樣，目前公認的CRT適應癥主要著眼于LVEF及QRS時限與形態(tài)，盡管指南不斷完善，但仍有30%的患者存在CRT無應答，可能與指南中未對CRT適應癥的“上限”進行規(guī)定有關。沈下賢等[22]對非缺血性心肌病患者CRT治療的療效及其影響因素進行分析的研究提示：合并房顫是患者發(fā)生CRT無應答的獨立預測因素。房顫是非缺血性心肌病患者最常出現(xiàn)的心律失常之一，與竇性心律患者不同的是，房顫患者存在心房和心室之間的非同步性，因而CRT治療并不能完全扭轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)。此外，CRT的最重要的作用是能夠使心臟左右心室同步化，從而改善心肌重構(gòu)，但房顫患者往往合并存在心臟心房心室過大的現(xiàn)象，可能導致心肌發(fā)生了不可逆的改變，從而導致CRT無應答。也有很多Meta分析[23]提示房顫患者CRT治療無應答事件發(fā)生率和死亡率均高于非房顫患者。2016的新版CRT治療指南也并未將房顫視為CRT禁忌癥，因此，有學者對無CRT應答的持續(xù)性房顫患者進行射頻消融治療或通過其他介入手術緩解房顫后發(fā)現(xiàn)CRT療效有所改善[24]。

3 CRT治療的優(yōu)化

如前所述，盡管CRT治療指南不斷完善，依然有30%的非缺血性心肌病患者無法從CRT中獲益，而對CRT進行優(yōu)化可有效提高CRT治療效果，讓更多非缺血性心肌病患者從中受益，具有良好的臨床價值和社會效益，具體可從如下幾個方面著手。

3.1 AV間期優(yōu)化 心動周期過程中心輸出量的20%～30%來自于心房的收縮，當AV間期較短時，左心室代償性收縮提前引起二尖瓣提前關閉，因而增加了左心房和肺靜脈的壓力；而當AV間期較長時易導致二尖瓣返流。因此最佳的AV間期是在最可能短的時間內(nèi)時限最充分的左心室充盈，從而最大程度改善心臟功能[25]。已有研究證實：通過設定合適的AV間期可較好地實現(xiàn)心房和心室的同步運動，從而延長LVFT，提高心輸出量改善心功能[26]。其中超聲引導下的AV間期優(yōu)化是目前最常規(guī)的優(yōu)化方法，具體有迭代法、Ritter法、簡化法等，這三種方法是運用“二尖瓣血流頻譜法”來優(yōu)化AV間期，此外還有速度時間積分法、放射性核素心室顯像、心音圖法、新阻抗圖法、光電容積脈搏波法、橈動脈脈搏波指導法等多種方法。

3.2 VV間期優(yōu)化 非缺血性心肌病患者由于存在心肌機械-電生理不同步性分離，導致AV、VV或心室內(nèi)運動的不同步，尤其是LBBB時心肌血流灌注不足的現(xiàn)象更為嚴重，研究表明VV和室內(nèi)傳導正常對心臟血流動力學的影響比AV順序?qū)π呐K血流動力學的影響更加重要，因此左右心室的電生理激動順序更加重要[27]。而VV間期的主要優(yōu)化方法有：主動脈瓣VTI法、左室內(nèi)壓最大上升速度法、心室間機械延遲時間法、心內(nèi)膜最大線性加速度法、心室腔內(nèi)圖優(yōu)化法、體表心電圖QRS波時限法、放射線核素心室內(nèi)顯像、適時三圍超聲心動圖等多種方法。

3.3 多位點起搏的應用 既往人們認為左心室后外側(cè)基底部是左心室電生理激動最晚的部位，是CRT治療過程中理想的電極位置，故多采用單點起搏。后來隨著認識的不斷深入，有研究者發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者電生理存在異質(zhì)性，這使得臨床醫(yī)生無法預測心衰個體的最佳起搏位置[28]。加上心室同步出受心室激動順序影響外，還受激動時間的影響，非缺血性心肌病患者心力衰竭時左心室內(nèi)存在多部位、不同步階段收縮。因此單點起搏并不能完全糾正心室非同步化，使CRT應用受限。而隨著科學的不斷發(fā)展，近年來多位點起搏日益受到人們重視，多位點起搏是通過在心室內(nèi)置入多個電極或者單根四極電極，多點脈沖同步釋放使心室多個部位同時起搏的方法[29]。多位點起搏技術的應用在一定程度上可降低CRT無應答事件的發(fā)生，可能是CRT技術的重大突破，研究肯定了多位點起搏技術的優(yōu)勢，但多位點起搏技術依然存在爭議，目前依然缺乏多中心、前瞻性、大樣本量、隨機對照研究證實多位點起搏技術的安全性和有效性，可能是未來CRT治療的重要研究方向。