炎癥在心房顫動(dòng)高凝狀態(tài)中的作用機(jī)制

余倩，畢亞艷

作者單位：1 150001 哈爾濱,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

心房顫動(dòng)（房顫）是最常見的心律失常，與卒中及血栓栓塞事件相關(guān)，房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)是竇性心律者的5倍，每年發(fā)生腦卒中的機(jī)會(huì)為4.9%～6.9%，且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，臨床上20%～30%的腦卒中歸因于房顫。

在房顫中很多因素可引起血栓形成，左心房收縮功能不良導(dǎo)致血液淤滯為其中之一。越來越多的研究顯示在房顫中，血液為高凝狀態(tài)，易形成血栓。Virchow三聯(lián)征是導(dǎo)致房顫高凝形成血栓栓塞的主要機(jī)制：①血管壁異常；②血流異常；③血液成分異常[1]。隨著研究進(jìn)展，顯示炎癥不僅與房顫的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，還可通過多種途徑參與房顫的高凝狀態(tài)，在房顫的血栓形成中發(fā)揮重要作用。目前炎癥參與房顫高凝狀態(tài)成為研究熱點(diǎn)。研究表明，高水平的C-反應(yīng)蛋白（CPR）和白介素-6（IL-6）與血栓形成相關(guān)[2]；CRP水平與臨床卒中的發(fā)生呈正相關(guān)[3]。在房顫中，CRP水平增高與左房血栓形成或自發(fā)顯影相關(guān)①。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，左心房增大或者左心耳功能受損的房顫患者，其IL-6和CRP水平明顯增高，這類患者更容易形成左心耳血栓或自發(fā)顯影[4,5]。炎癥通過多種途徑參與房顫相關(guān)的血栓栓塞。

1 內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能紊亂

房顫引起心房血流瘀滯或者湍流，可能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。內(nèi)皮細(xì)胞功能改變進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥和血栓形成。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，某些物質(zhì)如血管性血友病因子（vWF）和P-選擇素快速釋放、在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞粘附，觸發(fā)炎癥和凝血反應(yīng)。在房顫患者中血管舒張功能降低[6]。在慢性房顫患者中，血管舒張功能與血漿中CRP呈負(fù)相關(guān)，說明炎癥可能破壞內(nèi)皮細(xì)胞的完整[7]。vWF作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能紊亂的標(biāo)志物，是血栓形成的重要介質(zhì)。在老年人中，血漿中的vWF與房顫的發(fā)生和卒中的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)[8,9]。在發(fā)生缺血性卒中的房顫患者中，血漿中的vWF和炎癥因子水平增加。vWF被推薦作為生物標(biāo)志物，有助于房顫卒中和血管事件的危險(xiǎn)分層[2]。

2 血小板活化

在房顫患者中，血小板活化的標(biāo)志物明顯增加，說明在房顫中存在血小板的異常激活[10]。Kleinschnitz等[11]首先報(bào)道在瓣膜性心臟病和房顫中β-血小板球蛋白（β-TG）和血小板因子4（PF4）增加?？扇苄訡D40L（sCD40L）主要來自于活化的血小板，研究發(fā)現(xiàn)其在房顫患者中明顯增加；與正常人相比，卒中的高?；颊唧w內(nèi)P選擇素、sCD40L及血小板源性微粒表達(dá)增加[12,13]。成功復(fù)律的持續(xù)性房顫患者，體內(nèi)可溶性P-選擇素明顯減少。成功射頻消融的房顫患者，其體內(nèi)sCD40L也相應(yīng)減少[14]。

炎癥可以通過促進(jìn)血小板活化參與房顫的血栓形成。炎癥標(biāo)志物如IL-6，不僅與內(nèi)皮細(xì)胞活化相關(guān)，也促進(jìn)血小板的聚集及對(duì)凝血酶的敏感性[15]。炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞或中性粒細(xì)胞與血小板相互作用促進(jìn)血小板活化。在陣發(fā)性房顫中，炎癥標(biāo)志物如CRP，血小板體積及血小板活性同時(shí)增加[16]。另外，單核細(xì)胞-血小板復(fù)合體促進(jìn)P-選擇素、sCD40L、組織因子的增加，隨后增加血小板的聚集和對(duì)凝血酶的敏感性[17,18]。因此，活化的血小板分泌參與炎癥和血栓形成的介質(zhì)來促進(jìn)和維持房顫中的血栓前和促炎狀態(tài)。血小板和白細(xì)胞相互作用的確切機(jī)制并不清楚。然而，CD40-CD40L和P-選擇素-P選擇素糖蛋白配體可能是其中兩個(gè)途徑[17,18]。在血栓形成過程中，P-選擇素和P-選擇素糖蛋白配體是在血小板和單核細(xì)胞相互作用中發(fā)揮重要作用的血管黏附分子?；罨难“灞磉_(dá)高水平的P-選擇素可以與白細(xì)胞上的P-選擇素糖蛋白配體結(jié)合。Hayashi等研究發(fā)現(xiàn)，房顫的急性誘導(dǎo)可以明顯誘導(dǎo)血小板和微粒上P-選擇素的表達(dá)，對(duì)P-選擇素陽性的單核細(xì)胞和粒細(xì)胞以及P-選擇素和P-選擇素糖蛋白配體雙陽性的單核細(xì)胞有相同的作用。但是，只有在慢性房顫患者的體外研究中發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞和血小板相互作用及單核細(xì)胞上組織因子的過度表達(dá)。因此推測(cè)，房顫的急性誘導(dǎo)可能在數(shù)分鐘內(nèi)即活化血小板來促進(jìn)血小板和單核細(xì)胞相互作用[19]。

3 凝血瀑布激活

組織因子是凝血瀑布的主要部分，為凝血的重要啟動(dòng)因素，在凝血過程中發(fā)揮極其重要的作用，少量的組織因子即可啟動(dòng)凝血反應(yīng)。在房顫中，內(nèi)皮受損促進(jìn)心內(nèi)膜組織因子釋放，血管暴露組織因子啟動(dòng)凝血瀑布。炎癥標(biāo)志物如IL-6和CRP也可以促進(jìn)單核細(xì)胞上組織因子的表達(dá)[2]。在慢性房顫中，血漿中組織因子的水平和卒中危險(xiǎn)與血漿中IL-6的水平獨(dú)立相關(guān)[20]?？扇苄缘腃D40配體，血小板活化的炎癥標(biāo)志物，當(dāng)它與白細(xì)胞上的受體CD40結(jié)合時(shí)，也可以刺激組織因子的產(chǎn)生[21]。

4 中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)

中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）是中性粒細(xì)胞活化釋放的一種細(xì)胞外染色質(zhì)網(wǎng)。隨著NETs生成和作用機(jī)制的闡明，研究發(fā)現(xiàn)NETs不僅參與殺菌，在凝血與血栓形成中也發(fā)揮重要作用。NETs可以通過多種途徑促進(jìn)凝血[22-24]。不是感染性疾病，在許多無菌性炎癥疾病中均有NETs的存在，并發(fā)揮相應(yīng)的促凝血作用，如炎癥性腸病及急性ST段抬高型心肌梗死等[25,26]。

房顫為一種無菌性炎癥性疾病已經(jīng)被證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者體內(nèi)白細(xì)胞活化增多，并且髓過氧化物酶（MPO）作為NETs的重要組成部分，在房顫中增加。近年來Vallés等研究顯示既往有房顫病史的缺血性卒中患者體內(nèi)，NETs的水平明顯增高[27]。這說明房顫相關(guān)的促炎狀態(tài)可能影響NETs的增加，從而影響血栓形成。因此推測(cè)，NETs的提高可能是房顫中炎癥參與血栓生成的一個(gè)新的機(jī)制。

5 小結(jié)

近年來，炎癥與房顫血栓形成之間的關(guān)系已經(jīng)被人們逐漸了解。炎癥可以通過多種途徑參與房顫的促栓或高凝狀態(tài)，但具體機(jī)制并不完全清楚。目前認(rèn)為炎癥主要通過內(nèi)皮紊亂、血小板活化、凝血瀑布激活機(jī)制參與房顫的血栓形成，中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)也可能是炎癥參與房顫凝血的途徑之一。更好的理解炎癥促進(jìn)房顫凝血的機(jī)制，能夠?yàn)轭A(yù)防和治療卒中和血栓栓塞等嚴(yán)重事件提供新的靶點(diǎn)，但尚需更進(jìn)一步的研究。