甲狀腺惡性腫瘤與橋本甲狀腺炎之間的關(guān)系

黃艷艷，王園園，明 佳 （重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院甲乳外科，重慶400010）

0 引言

甲狀腺惡性腫瘤（thyroid cancer，TC）是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，主要包括乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）、濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma， FTC）、髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）和未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），其中PTC和FTC為分化型甲狀腺癌，分別占全部甲癌的70%和15%以上，MTC和ATC分化程度較低，分別約占全部甲癌的3%和5%［1］。橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）也叫慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis， CLT），是最常見的甲狀腺自身免疫性疾病。HT是一種以自身甲狀腺組織為抗原，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）為抗體的慢性自身免疫性疾病，使甲狀腺產(chǎn)生淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤甚至纖維組織增生，破壞甲狀腺上皮細(xì)胞，導(dǎo)致HT的形成［2］。臨床病理發(fā)現(xiàn)在TC組織周圍常有自身免疫性炎細(xì)胞浸潤，如淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞等［3］。因此，有推斷認(rèn)為炎癥可能與TC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但其對(duì)腫瘤是促進(jìn)作用還是抑制作用，存在很大爭(zhēng)議。

1 HT與PTC的臨床關(guān)系概述

Dailey等［4］在1955年第一次提出HT和PTC可能存在某種聯(lián)系，即慢性炎癥可能引起甲狀腺腫瘤的形成。關(guān)于慢性炎癥與癌癥之間的關(guān)系最早在1863年由Virshow提出，他發(fā)現(xiàn)有大量的白細(xì)胞浸潤在腫瘤組織中，據(jù)此提出一個(gè)假說：腫瘤可能發(fā)源于免疫炎癥，且炎癥會(huì)成為腫瘤生長的微環(huán)境，給腫瘤細(xì)胞的繁殖和生長準(zhǔn)備條件。隨后，一些臨床及流行病學(xué)的調(diào)查也證實(shí)了他的假說，比如腸道慢性炎癥性疾病和結(jié)腸腺癌，慢性乙型肝炎、丙型肝炎和肝癌，慢性食管炎和食道癌等，這些慢性炎癥病變被證實(shí)為癌前病變，這為炎癥與癌之間關(guān)系的確立提供了有力證據(jù)［5］。關(guān)于HT是TC的癌前病變的推斷主要有三個(gè)方面的原因：①HT中合并PTC的患者要多于普通人群；最近一項(xiàng)meta分析［6］表明PTC在HT中的發(fā)病率為0.12%～96.7%不等，不同文獻(xiàn)中PTC在HT中發(fā)病率差異很大，這可能與選擇偏倚有關(guān)，該研究共包括三方面的文獻(xiàn)，行甲狀腺全切的研究（A組，18篇）、行FNA的研究（B組，6篇）、選擇性行FNA的研究（C組，3篇），這27篇研究共包括76 282名患者，12 476名甲狀腺癌的患者，3組研究中PTC在HT中的發(fā)病率不同，最高的為A組，平均為40.1%，OR 2.34，95%CI（1.97-2.76），最低為 B 組，平均為 6.46%，OR 1.27，95%CI（0.77-2.11），但均高于 PTC 在普通人群的發(fā)病率（1.8%）；A、B兩組發(fā)病率差異較大，主要由研究對(duì)象不同引起，A組所有患者均行甲狀腺全切，而B組所有的患者均行FNA，懷疑為惡性的患者再行甲狀腺手術(shù)；進(jìn)行FNA的患者包塊較小，穿刺診斷存在一定的漏診率，如未穿刺到有效的標(biāo)本組織，導(dǎo)致B組中PTC發(fā)病率遠(yuǎn)低于A組。另外也有研究［7］比較了PTC在HT和其他良性腫瘤中的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)HT中PTC的發(fā)病率是其它良性腫瘤的數(shù)倍。②HT的患者多伴有不同程度的甲狀腺功能減退，高水平的促甲狀腺激素釋放激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）可以引起甲狀腺濾泡上皮增生，是甲癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素；Haymart等［8］調(diào)查了843名做了甲狀腺手術(shù)的患者，并依據(jù)其術(shù)前的TSH水平進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)TSH水平越高，甲癌患者所占比例越高，當(dāng) TSH＜0.06 mIU／L 時(shí)，甲癌患者占16%（9／55），當(dāng) TSH 為 1.4～4.99 mIU／L 時(shí)，甲癌患者所占比例為35%（109／308）；王群等［9］的研究也驗(yàn)證了這一結(jié)論。③HT以甲狀腺自身組織為抗原，造成甲狀腺上皮細(xì)胞的損傷與不典型增生，進(jìn)而引起甲狀腺組織的惡變；Di Pasquale等［10］的研究發(fā)現(xiàn)HT中甲狀腺上皮細(xì)胞可以發(fā)生癌變，其主要病理改變?yōu)樵贖T淋巴細(xì)胞浸潤的基礎(chǔ)上出現(xiàn)甲狀腺癌，兩者之間存在移行現(xiàn)象，表現(xiàn)為甲狀腺上皮細(xì)胞的增生、乳頭狀增生、非典型增生和癌變。因而關(guān)于HT可能為PTC的癌前病變的觀點(diǎn)被提出。

與只患有PTC的患者相比，合并有HT的PTC患者具有更好的預(yù)后，其中女性患者居多，腫瘤特點(diǎn)為多灶，但分期早，頸部淋巴結(jié)及甲外侵襲少、復(fù)發(fā)率低［11］。 2011 年，Huang 等［12］調(diào)查了 1788 名 PTC 患者，平均隨訪時(shí)間9年，其中合并HT的PTC患者復(fù)發(fā)率（4.7%）明顯低于單純 PTC 患者（14.0%）；另外其死亡率（1.2%）也低于單純的 PTC 患者（4.6%）。關(guān)于這兩者關(guān)系的研究主要有兩個(gè)特點(diǎn)：①研究方法多為回顧性，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不如前瞻性科學(xué)，入組標(biāo)準(zhǔn)不如前瞻性嚴(yán)格，故實(shí)驗(yàn)結(jié)果不如前瞻性可靠；②這些實(shí)驗(yàn)的研究對(duì)象多為做了甲狀腺手術(shù)的患者，在研究對(duì)象的選擇上可能存在偏倚，由于這部分患者頸部檢查更頻繁，有可能導(dǎo)致甲癌檢出率高，檢出時(shí)分期更早，從而導(dǎo)致預(yù)后更好［13］。雖然這些研究在方法與對(duì)象選擇上存在不足，但HT存在不典型增生、TSH升高也確實(shí)是甲癌的危險(xiǎn)因素，因此HT中PTC的發(fā)病率高不是選擇偏倚造成的。

綜上所述，HT是PTC的高危因素，但在腫瘤發(fā)展的過程中起到抗腫瘤的作用，使得合并HT的PTC患者有著更好的預(yù)后。

2 合并HT的PTC的可能機(jī)制

2.1 基因突變 PTC最常見的突變?yōu)镽ET／PTC突變、RAS突變、BRAF V600E突變，這3種突變都通過RET／RAS／RAF／MAPK 信號(hào)通路激活在 PTC 發(fā)病中發(fā)揮重要作用。MAPK途徑是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對(duì)細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶起反應(yīng)，MARK通路的激活可向細(xì)胞核傳遞有絲分裂信號(hào)，此通路的持續(xù)激活可促進(jìn)細(xì)胞無限分裂，導(dǎo)致PTC的發(fā)生［14］。合并HT的 PTC患者更容易發(fā)生 RET／PTC突變，發(fā)生RET／PTC的患者相對(duì)于BRAF患者有著更好的預(yù)后。Muzza等［15］調(diào)查了107名PTC患者，其中58名合并 HT，另外 49名不合并 HT，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對(duì)于BRAF突變，合并和不合并HT的患者突變率分別為22%vs 38%，對(duì)于RET／PTC1突變分別為31%vs 13%。梁軍等［16］的研究也發(fā)現(xiàn)合并HT的患者RET蛋白表達(dá)陽性率（76.47%）高于不合并 HT 患者（53.33%）。RET原癌基因編碼一種酪氨酸激酶受體，通過染色體重排將啟動(dòng)子和N端無關(guān)基因區(qū)與RET基因酪氨酸區(qū)相連形成嵌合體RET／PTC，包括 RET／PTC1、RET／PTC2、RET／PTC3，RET／PTC 具有高度特異性，只在甲狀腺乳頭狀癌中被發(fā)現(xiàn)，而在甲狀腺的其他類型惡性腫瘤中都沒有表達(dá)［17］。

關(guān)于HT患者中RET／PTC重排常見的有兩種假說：①炎癥環(huán)境有利于發(fā)生RET／PTC重排，并且為突變細(xì)胞生存提供有利條件［18］；Colotta 等［19］的研究發(fā)現(xiàn)炎癥組織中RET／PTC重排高于正常組織；Arif等［20］在大量的HT組織中檢測(cè)出RET基因的表達(dá)，雖然有部分學(xué)者傾向于HT中檢測(cè)出RET／PTC重排是因?yàn)闄z測(cè)技術(shù)的原因而導(dǎo)致的假陽性［21］，但主流的觀點(diǎn)還是炎癥環(huán)境有利于RET的表達(dá)。②RET／PTC重排可以激活下游MAPK信號(hào)通路，誘發(fā)甲狀腺炎癥［18］；PET／PTC重排可以在甲狀腺上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生許多炎癥復(fù)合物，在RET／PTC轉(zhuǎn)基因小鼠中引發(fā)了嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，這些轉(zhuǎn)基因小鼠最終發(fā)展

為PTC，同時(shí)伴有甲狀腺的慢性炎癥，但RET／PTC重排并不是導(dǎo)致HT產(chǎn)生的充分條件。雖然這些小鼠發(fā)生了炎癥反應(yīng)，但并沒有自身抗體的產(chǎn)生及濾泡的形成，不能算患有 HT［22］。 因而認(rèn)為 RET／PTC 突變可能是引起HT患者中PTC高發(fā)的原因，但其誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可能通過免疫機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，使得伴發(fā)HT的PTC患者具有更好的預(yù)后。

2.2 免疫機(jī)制 PTC的癌組織及癌周組織有大量淋巴細(xì)胞、樹狀突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞等浸潤，合并HT的PTC患者在巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞方面與單純PTC患者未見明顯差異，而在淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞的種類與數(shù)量方面有所不同［23］。 有研究［23］表明合并HT的PTC患者相對(duì)于單純PTC患者癌組織內(nèi)浸潤淋巴細(xì)胞及樹狀突細(xì)胞的密度更高，淋巴細(xì)胞種類也有所差異，Borrello等［5］的研究表明淋巴細(xì)胞及樹狀突細(xì)胞在TC的發(fā)展中可能起抗腫瘤的作用，使得合并HT的PTC預(yù)后更好。

2.2.1 樹狀突細(xì)胞 張昶等［23］研究發(fā)現(xiàn) HT 合并PTC患者腫瘤組織內(nèi)存在大量樹狀突細(xì)胞（dendritic cells，DC），呈簇狀分布于癌細(xì)胞間并與之接觸，這些癌細(xì)胞伴有退變、壞死，并且DC分布越多癌乳頭崩解破壞和癌細(xì)胞退變、壞死越多，兩者呈現(xiàn)正相關(guān)；腫瘤的復(fù)發(fā)與腫瘤局部DC數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，即DC多，預(yù)后好，復(fù)發(fā)低；不伴HT的PTC內(nèi)DC明顯減少，癌乳頭結(jié)構(gòu)完整；綜上，DC在腫瘤局部可能發(fā)揮抗腫瘤免疫的作用。DC起源于多能造血干細(xì)胞，骨髓前體細(xì)胞分化來的DC通過血液進(jìn)入多種實(shí)體器官和非淋巴的上皮組織，稱之為未成熟DC；人體絕大多數(shù)的DC是以不成熟的狀態(tài)存在的，未成熟DC從脾臟、心臟、皮膚、胃腸道等外周組織攝取、加工抗原后，由淋巴管引流遷移至次級(jí)淋巴器官轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腄C，然后在細(xì)胞膜上表達(dá)抗原肽-MHCⅡ或MHCⅠ類分子復(fù)合物，呈遞給T細(xì)胞［24］。在腫瘤患者中，它能夠在外周血及組織中攝取、加工腫瘤抗原而成為負(fù)載腫瘤抗原的成熟DC，將抗原信息傳遞給未致敏的初始型T淋巴細(xì)胞，在不同免疫因子的刺激下使T細(xì)胞分化為不同類型，如CTLs、Treg等，從而達(dá)到抗腫瘤免疫的效果［25］。 有研究［26］納入了 6名發(fā)生轉(zhuǎn)移的 PTC患者，用腫瘤細(xì)胞裂解產(chǎn)物誘導(dǎo)樹狀突細(xì)胞疫苗，并用該疫苗對(duì)這6名患者進(jìn)行免疫，其中2名患者在使用疫苗期間肺轉(zhuǎn)移灶的生長速度明顯放緩，停止使用疫苗后腫瘤生長速度恢復(fù)至未使用水平，這也說明樹狀突細(xì)胞發(fā)揮著抗腫瘤的作用。

2.2.2 淋巴細(xì)胞及相關(guān)因子 T淋巴細(xì)胞是人體內(nèi)免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在感染性疾病及腫瘤免疫中起重要作用。CD4+T細(xì)胞作為效應(yīng)T細(xì)胞的重要成員之一，具有協(xié)調(diào)其他免疫細(xì)胞的功能，在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中扮演著重要角色，其在不同細(xì)胞因子作用下能夠分化成 Th1、Th2、Th17、Treg。 研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)同時(shí)存在著 Th1／Th2和 Th17／Treg平衡，他們?cè)谀[瘤、炎癥的形成等發(fā)面發(fā)揮著重要作用。①Th1／Th2：Th1／Th2細(xì)胞由共同的前體細(xì)胞分化而來，兩者之間相互調(diào)節(jié)，互相制約，并在肺癌、乳腺癌等多種癌癥中被證明，Th1細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-γ等細(xì)胞因子，可激活細(xì)胞免疫和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，有著抗癌功能，Th2誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-4等細(xì)胞因子，激活體液免疫，促進(jìn)癌癥侵襲和遷移［27-28］。在健康個(gè)體中，機(jī)體偏向于Th1免疫，而癌癥患者大多偏向于Th2免疫。曾蓉等［29］的研究發(fā)現(xiàn)PTC患者產(chǎn)生較多的Th2細(xì)胞因子（IL-4），而 Th1細(xì)胞因子（IFN-γ）較少，以 IFN-γ／IL-4的比值代表 Th1／Th2比值，發(fā)現(xiàn) PTC患者Th1／Th2 比值為（0.84±0.19），發(fā)生 Th2 漂移，而在合并 HT 患者中為（0.88±0.13），略超過 PTC 組，這可能預(yù)示合并HT的PTC患者的抗腫瘤免疫水平可能比單純的PTC患者好。Zivancevic-Simonovic等［30］的研究也證明合并HT的PTC較單純PTC的患者IFN-γ分泌增加，細(xì)胞更傾向于Th1免疫，獲得更好的預(yù)后。②Th17／Treg： Th17／Treg是后來發(fā)現(xiàn)的另外兩類CD4+效應(yīng)T細(xì)胞亞群。有學(xué)者［31］報(bào)道在早期胃癌組織內(nèi)可見Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞，隨著病情的進(jìn)展，外周血和組織內(nèi)Th17逐漸減少，Treg逐漸增多，而在腫瘤切除后Treg恢復(fù)到正常水平。Th17和Treg均接受TGF-β誘導(dǎo)而發(fā)生分化，而Th17又同時(shí)接受IL-6的誘導(dǎo)，因而IL-6在二者的分化方面起著重要作用。Zivancevic-Simonovic等［30］的研究發(fā)現(xiàn)PTC患者合并HT后，IL-6分泌增加，使得Th17發(fā)揮優(yōu)勢(shì)免疫，抑制Treg分化，這可能使得合并HT的PTC患者有著更好的預(yù)后。

3 結(jié)語

HT和PTC之間的關(guān)系尚不明確，目前主要的觀點(diǎn)為合并HT可能使PTC發(fā)生率增加，但又有抵抗腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，使得PTC患者有著更好的預(yù)后，但是現(xiàn)在關(guān)于二者研究的文章主要為回顧性，存在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究對(duì)象選擇上的缺陷，需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯縼硖接懚咴诹餍胁W(xué)及病理學(xué)等方面的關(guān)系。關(guān)于二者內(nèi)在機(jī)制的研究，本文主要從基因及免疫方面嘗試闡述二者的關(guān)系，文獻(xiàn)樣本量較小，需要更大樣本量的基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步探索二者之間的關(guān)系。

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