辛伐他汀在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的應用進展

蘭東怡，徐曉瑋，邵 毅 （南昌大學第一附屬醫(yī)院眼科，江西南昌330006）

0 引言

隨著人們生活水平的提高，糖尿?。╠iabetes mel?litus，DM）在人群中的發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生和經(jīng)濟問題［1］。DM的并發(fā)癥有很多，其中臨床上發(fā)現(xiàn)最多的是糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabet?ic retinopathy，DR）。DR是當前全球范圍內(nèi)青年工作人群主要致盲因素，也是導致老年患者雙目失明的一個重要因素，是全世界眼科工作者迫切需要解決的問題之一［2］。DM患者大都是由于胰島B細胞發(fā)生功能性的改變而出現(xiàn)胰島素代謝紊亂，進而導致眼部的組織、神經(jīng)和血管的微循環(huán)發(fā)生變化，使眼球的營養(yǎng)吸收和視功能遭到破壞。陳淑惠等［3］對702例臨床病例實時觀察，發(fā)現(xiàn)對于出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的DM患者，需要經(jīng)常進行眼底檢查，多次檢查可以更早地發(fā)現(xiàn)眼部異常，通過提高檢查次數(shù)以降低致盲的概率。

王惠梅等［4］通過對97例DM患者血清尿酸以及血脂進行檢測分析，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，研究組患者血清中低密度的脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、甘油三酯（triglyceride， TG）、總膽固醇（total cholesterol，TCH）程度均明顯增高。另外，血清當中的尿酸及高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）明顯低于對照組。并認為臨床醫(yī)生對DM患者實行治療的時候，需選擇臨床檢測技術對患者血清當中的尿酸、血脂含量進行判斷，并選擇合適的方法對檢驗結果實行干預，進而取得更加良好的臨床治愈效果。這與朱永朝等［5］的研究結果一致。孫士杰等［6］對471名2型DM住院患者進行分析，發(fā)現(xiàn)DR呈高度流行狀態(tài)；2型糖尿病患者對DR的認知度較差；這對DR密切相關的危險代謝的指標控制不利。

辛伐他汀是臨床上經(jīng)常使用的調(diào)脂藥物，在眼科檢查時，辛伐他汀對人體晶狀體無副作用。因此在無害的前提下我們可以嘗試用辛伐他汀治療DR。白茹雪［7］研究大劑量辛伐他汀治療2型糖尿病合并高脂血癥的治療效果時，認為大劑量辛伐他汀治療老年高脂血癥合并高血壓的治療效果相對小劑量更具優(yōu)勢，但是不能過度增加劑量。

1 辛伐他汀的調(diào)脂作用

辛伐他?。╯imvastatin）屬于他汀類（statin）藥物的一種，具有降血脂作用，能有效降低血清總膽固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯，可以預防心血管疾病。辛伐他汀屬于羥甲基戊二酰輔酶A（HMG?COA）還原酶抑制劑，能夠控制內(nèi)源性膽固醇的合成，因此能改變血脂。臨床研究［8］證明，辛伐他汀可以降低高脂血癥患者血清、肝臟、主動脈中總膽固醇（total cholesterol，TC）的含量，降低極低密度脂蛋白膽固醇（very low density lipoprotein cholesterol， VLDL?C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin， LDL?C）水平，不同程度升高血清高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL?C）。 Dai等［9］通過對斑馬魚幼蟲人工誘導脂肪變性后用辛伐他汀進行干預，得出了辛伐他汀能改善脂肪變性的結果。

2 辛伐他汀的非調(diào)脂作用

陳致瑜等［10］經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅能夠降血脂，還能改善胰島素敏感性、胰島β細胞功能和糖代謝，緩解糖尿病并發(fā)癥和炎癥。Satoh等［11］報告了2例糖尿病合并高膽固醇血癥患者使用匹伐他汀緩解了胰島素抵抗，并得出結論：與其他他汀類藥物不同，匹伐他汀對胰島素抵抗狀態(tài)下的胰島素敏感性有益。Rizos等［12］在希臘進行的小范圍臨床試驗發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑替米沙坦80 mg·d－1和瑞舒伐他汀10 mg·d－1聯(lián)用24周后，糖耐量受損患者的胰島素抵抗指數(shù)下降了29%，空腹血清胰島素降低了21%，明顯緩解了胰島素抵抗狀態(tài)。Yang等［13］認為他汀類藥物能夠改善西藏多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）婦女的內(nèi)皮功能和胰島素抵抗。2型糖尿病血液透析患者血清高敏C?反應蛋白（C?reactive protein， CRP）高于非糖尿病血液透析患者［14］。大多數(shù)他汀類藥物都具有顯著地降低炎性反應的功能。在Krysiak等［15］開展的臨床試驗中，用藥（40 mg辛伐他?。?0 d后，降低了2型糖尿病患者單核細胞釋放的白介素?1β（interleukin 1β， IL?1β）、白介素?6 （IL?6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor?α， TNF?α） 和單核細胞趨化蛋白?1，降低了淋巴細胞釋放的白介素?2（IL?2）、干擾素?γ（interferon γ， IFN?γ）、TNF?α 及血漿高敏 CRP 水平。因此證明了辛伐他汀能改變2型糖尿病患者全身性的炎癥反應。洛伐他汀可降低2型糖尿病患者的高敏CRP，然而停藥7 d后，高敏CRP水平恢復至給藥前［16］，故在使用洛伐他汀時對劑量的應用上應更為謹慎。同時，辛伐他汀能夠促進血管生成，加速傷口愈合［17］。辛伐他汀在體外可顯著降低乏氧誘導的內(nèi)皮滲漏，并呈劑量依賴性降低；低劑量辛伐他汀主要通過上調(diào)eNOS表達促進周細胞募集，穩(wěn)定血管，而高劑量辛伐他汀通過降低 ROS誘導的 HIF?1α及VEGF表達緩解由VEGF介導的腫瘤血管高通透性，二者通過不同的表現(xiàn)形式及分子機制促進腫瘤血管成熟。

3 辛伐他汀應用于DR

3．1 調(diào)脂藥物與DR相關藥理作用 異常血脂水平與DR的發(fā)生發(fā)展相關。糖尿病患者往往隨著年齡的增長，血脂升高逐漸成為其伴隨癥狀［18］。楊繼玲等［19］經(jīng)過實驗探究發(fā)現(xiàn)調(diào)脂藥物具有保護血視網(wǎng)膜屏障和改善血管內(nèi)皮細胞的作用，在應用調(diào)脂藥之后，達到逆轉視網(wǎng)膜血管滲漏，減輕視網(wǎng)膜炎癥反應的功效，在延緩DR的進展上起到了一定的作用。當前臨床上應用的調(diào)脂藥主要分為貝特類、他汀類、膽酸結合樹脂、煙酸及其衍生物四大類。目前臨床上應用最多的就是貝特類和他汀類藥物，它們不僅僅有降血脂的藥理作用，近年來還經(jīng)常應用于DR的治療。陳素芳等［20］經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)非諾貝特不僅能有效糾正DR患者的異常血脂水平，還具有非調(diào)脂作用，包括改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化應激等，可以延緩DR的進展。盤德益等［21］發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合使用非諾貝特與氟伐他汀這兩種藥物時，可以很好地治療糖尿病合并患有高血脂的患者，且效果顯著。

3．2 DR與血脂代謝異常密切相關 糖尿病是一種影響機體各器官、組織葡萄糖和葡萄糖代謝的疾病。DR是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，也是美國和歐洲四大致盲性眼病之一，由于人口老齡化的現(xiàn)象越來越嚴重，同時糖尿病病程也在逐漸延長，導致DR的發(fā)病率越來越高。卓悅等［22］根據(jù)眼科常規(guī)體檢以及眼底熒光素血管連影術檢查結果對500例DR患者進行DR的分期，即臨床前期（165例）、非增生期（196例）以及增生期（139例）。在DR的三個時期，患者的甘油三酯、總膽固醇和高（低）密度脂蛋白膽固醇等指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），但是三個時期的患者的甘油三酯指標的數(shù)值均比正常標準高。三個時期的患者的總膽固醇異常率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），其他指標的異常率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。甘油三酯以及總膽固醇在不同時期均表現(xiàn)出異常情況，且隨著患者病情的嚴重程度而有所改變。因此認為血脂代謝異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變有著密切的關系。相關的流行病學調(diào)查資料表明，糖尿病患者高危人群中，體重指數(shù)（BMI）升高 1 kg／m2，血脂異

常的發(fā)病風險升高至 1．062倍；糖化血紅蛋白（HbA1c）每升高 1%，血脂異常的發(fā)病風險升高2．957 倍［23］。 李杰等［24］研究了患者的血脂改變與DR的關系，發(fā)現(xiàn)DR患者血清甘油TG、TC和LDL?C均明顯高于單純糖尿病患者，而DR患者的HbA1c、CRP均高于對照組，因此認為 TC、TG、HbA1c、CRP的升高與DR的發(fā)生和發(fā)展密切相關。特別是 TG升高與黃斑水腫和硬性滲出密切相關，通過核磁共振光譜評估脂蛋白，結果表明DR的嚴重程度和TG、LDL及 ApoB 水平呈正相關，與 HDL?C 呈負相關［25］，血脂升高的機制尚未完全清楚，可能是通過非酶促糖基化多元醇通路，該通路可導致組織過氧化，從而使血管壁受損，內(nèi)皮細胞代謝異常；與此同時，較高的血脂水平還能導致細胞膜的脂質結構遭到破壞，使內(nèi)皮細胞功能受損，進而在血管內(nèi)形成微血栓，最終破壞血?視網(wǎng)膜屏障，導致視網(wǎng)膜病變。另有研究［26］證實血脂代謝異常對DR的發(fā)生和發(fā)展具有促進作用，因此對于DR患者，血脂的控制同樣具有非常重要的作用。

3．3 辛伐他汀類藥物在 DR中的應用 Krysiak

等［15］通過對196例新診斷的以前未經(jīng)治療的2型糖尿病伴有混合性血脂異常的患者，在生活方式上給予干預，同時應用二甲雙胍治療，采用隨機雙盲的方法接受辛伐他?。?0 mg）和非諾貝特（200 mg）聯(lián)合治療或安慰劑療法90 d。認為辛伐他汀和非諾貝特兩種藥物在臨床上治療糖尿病血脂異常的血管并發(fā)癥有效。Zhang等［27］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以降低在視網(wǎng)膜組織中誘導型一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase， iNOS）、血管生成素 1（Ang?1）和血管生成素?2（Ang?2）的 mRNA 的表達，并能夠促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）mRNA的表達，進而增加循環(huán)內(nèi)皮祖細胞，實現(xiàn)抑制DR的發(fā)生和發(fā)展的目標。范玲玲等［28］還觀察到辛伐他汀可以動員非增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變（non?proliferative diabetic retinopathy， NPDR）患者外周血內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）入血，可以有效地改善糖尿病患者體內(nèi)的血管微環(huán)境，還可以參與視網(wǎng)膜微血管損傷修復，并延緩早期DR進展，對視網(wǎng)膜病變的治療具有一定的療效。段海霞等［29］進行了辛伐他汀治療高血脂非增生型DR的研究，將臨床上58例高血脂非增生型DR患者隨機分為對照組（n＝29，進行飲食運動指導，口服降糖藥或使用胰島素）和觀察組（n＝29，除標準療法外聯(lián)合辛伐他汀治療），治療時間持續(xù)8周，并對兩組的治療進行整體的評價，包括對治療前后的血脂和微循環(huán)指標進行比較。結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合辛伐他汀治療的患者效果更好，患者的視力和眼底疾病均得到了改善。治療后的各項指標改善程度差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。因此認為辛伐他汀是治療高脂血癥和非增生性DR的有效方法，能有效改善患者的病情和微循環(huán)。這提示我們在治療DR的過程中，要注意血脂和血糖的雙方面調(diào)節(jié)，聯(lián)合用藥，療效更好。鄒文等［30］通過對40例DR患者進行辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特進行連續(xù)6個月的觀察治療，發(fā)現(xiàn)其可以全面調(diào)整血脂，減少藥物劑量，增加調(diào)脂療效，改善糖尿病視網(wǎng)膜病變。因此他汀類降脂藥物可有效降血脂，對血管內(nèi)皮細胞起到保護作用，減少發(fā)生組織氧化應激，延緩視網(wǎng)膜病變發(fā)生、發(fā)展有較好的效果［31］。吳迺淞［32］對66例高血壓伴視網(wǎng)膜病變的患者進行對照實驗，對照組給予硝苯地平緩釋片和利尿劑，觀察組使用硝苯地平緩釋片、纈沙坦和辛伐他汀聯(lián)合治療，結果顯示觀察組能有效降血壓，還可延緩視網(wǎng)膜病變的進展，減少視網(wǎng)膜小動脈的痙攣和滲出吸收，視盤水腫也逐漸消退，從而再次驗證了辛伐他汀在治療DR上的作用。提示降血壓、降血糖、降血脂聯(lián)合治療的重要意義。楊萍等［33］進行對照試驗，對92例DR患者同時給予降血糖治療，除此之外對觀察組使用辛伐他汀20 mg／d，經(jīng)過3個月，發(fā)現(xiàn)觀察組的血清腫瘤壞死因子和高敏C?反應蛋白均低于對照組，故而有理由認為辛伐他汀可降低DR患者血液中炎癥因子，提示這有可能是改善DR的機制之一。

4 展望

隨著科學技術水平的提高，DR的治療方法也在逐漸增多，每一種治療方法都有其特異性和局限性。雖然對于DR的具體機制仍然不是很了解，但一系列的實驗都驗證了辛伐他汀除了降血脂外，還能通過保護血管內(nèi)皮細胞，對抗炎癥因子進而達到保護視網(wǎng)膜屏障的作用，從而延緩DR的發(fā)展。這一系列實驗拓寬拓寬了我們對于辛伐他汀藥物的使用范圍，但是在用藥劑量上還有待研究。我們相信，隨著對DR和辛伐他汀發(fā)病機制的深入研究，今后將有更好的預防和逆轉DR發(fā)展的途徑。