T3N0乳腺癌患者PMRT對(duì)生存影響的meta分析

馬羽茜，胡 婷，趙艷霞 （華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢430022）

0 引言

乳腺癌是全世界女性癌癥死亡的主要原因，占女性癌癥死亡的15%［1］。早期乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，不同亞型的復(fù)發(fā)和生存風(fēng)險(xiǎn)顯著不同［2］。乳腺癌根治術(shù)通常是早期乳腺癌有效的局部治療方法。乳腺癌術(shù)后放射治療（postmastectomy radiotherapy，PMRT）能夠降低局部復(fù)發(fā)（local recurrence，LRR）的風(fēng)險(xiǎn)，增加高危乳腺癌患者的生存率，但在低危患者中使用PMRT仍存在爭(zhēng)議［3］，例如對(duì)于T3N0乳腺癌患者，NCCN指南推薦應(yīng)考慮術(shù)后胸壁放療和區(qū)域淋巴結(jié)照射 （ reginal nodal irradiation， RNI）［4］； 而在DEGRO（Breast Cancer Expert Panel of the German Society for Radiation Oncology）［5］和 SIGN （ Scottish Intercollegiate Guidelines Network）［6］指南中 PMRT 只適用于具有高危因素的T3N0患者。美國(guó)放射學(xué)會(huì)對(duì)乳腺癌根治術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療提出，“鑒于相互矛盾的前瞻性和回顧性數(shù)據(jù)，T3N0患者的治療應(yīng)繼續(xù)高度個(gè)性化”［7］。

本文通過(guò)對(duì)回顧性研究的meta分析，探討PMRT對(duì)T3N0乳腺癌患者生存預(yù)后的影響，為臨床乳腺癌個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1．1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)在 2018－04－01／2018－04－10對(duì) Pubmed、the Cochrane Library、EMBASE、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)的查閱，使用“（（（（PMRT） OR Ost?mastectomy Radiotherapy）） AND （（（（（（Breast Canc?er） OR Breast Neoplasms） OR Breast Carcinomas） OR Mammary Neoplasms） OR Mammary Cancer） OR Mam?mary Carcinomas）） AND （（（T3） OR Node Negative）OR T3N0）”做為檢索詞。

1．2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①前瞻性或回顧性研究；②文獻(xiàn)可獲得T3N0乳腺癌患者總生存期（overal survival， OS）和腫瘤特異性生存期（cancer?special survival， CSS）的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio， HR）及95%置信區(qū)間（95%CI）；排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不完整或與資料雷同（逐年擴(kuò)大樣本的研究選擇最新發(fā)表的納入分析）；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象等研究。

1．3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 提取每篇文章中的第一作者、發(fā)表年份、樣本量、OS、CSS的HR值和95%CI。應(yīng)用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（new?castle?ottawa scale，NOS）對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分為9分。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 由兩名研究者獨(dú)立提取所納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，最后進(jìn)行匯總，如意見(jiàn)不一致，則通過(guò)與第三方共同討論解決分歧。錄入Review Manager Ver?sion 5．3 software和 Stata MP14．0 軟件，應(yīng)用 HR 和95%CI評(píng)價(jià)T3N0患者的OS和CSS。異質(zhì)性評(píng)估采用Q檢驗(yàn)，當(dāng)I2＞50%或P＜0．05則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)上述檢索詞共搜索到595篇文獻(xiàn)，排除16篇重復(fù)文獻(xiàn)后，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，排除560篇主題不相關(guān)的文獻(xiàn)，詳細(xì)閱讀剩余19篇發(fā)現(xiàn)其中4篇無(wú)可獲取的HR值，6篇中患者未接受PMRT。最終有9篇文獻(xiàn)，共10組人群，包含18 060位患者納入本研究（表1），文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表1 納入研究基本情況

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 PMRT對(duì)T3N0乳腺癌患者OS影響的meta分析

圖2 PMRT對(duì)T3N0乳腺癌患者OS影響的漏斗圖

2．2 OS的meta分析結(jié)果 通過(guò)對(duì)納入的7項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，I2＝55%（P＝0．04），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示（圖1），接受PMRT的T3N0乳腺癌患者較未接受PMRT患者，OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HR＝0．76，95%CI＝0．67～0．85，P＜0．000 01，因此表明PMRT能延長(zhǎng) T3N0乳腺癌患者的總生存期。敏感性分析結(jié)果顯示，剔除任意一篇文獻(xiàn)并未改變HR值，通過(guò)繪制漏斗圖，同時(shí)進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)探究本研究是否存在偏倚，結(jié)果顯示無(wú)明顯偏倚（P＝0．839，圖 2）。2．3 CSS的meta分析結(jié)果 依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)提取各項(xiàng)研究中T3N0乳腺癌患者CSS的HR值，共有5項(xiàng)研究6組人群納入。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，I2＝0%（P＝0．6），說(shuō)明文獻(xiàn)間差異較小，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在T3N0乳腺癌患者中，接受PMRT較未接受PMRT患者，CSS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 3），HR ＝ 0．89，95%CI＝ 0．78～1．01，P＝0．07，結(jié)果提示，尚不能認(rèn)為 PMRT能改變患者CSS。從漏斗圖和Egger's檢驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)明顯偏倚（P＝0．521，圖 4，表 3）。

圖3 PMRT對(duì)T3N0乳腺癌患者CSS影響的meta分析

圖4 PMRT對(duì)T3N0乳腺癌患者CSS影響的漏斗圖

表3 納入CSS研究的患者年齡特征

3 討論

目前研究T3N0乳腺癌患者是否需要接受PMRT的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)十分有限，僅有1997年和1999年丹麥乳腺癌合作組織（the Danish Breast Cancer Co?operative Group， DCBCG）進(jìn)行的 82b［3］和 82c［17］兩項(xiàng)，研究顯示PMRT能夠改善T3N0乳腺癌患者的OS。然而，這兩項(xiàng)臨床研究尚存許多不足，如T3N0乳腺癌患者的數(shù)量較少，隨機(jī)試驗(yàn)中被列入的大多數(shù)患者為淋巴結(jié)陽(yáng)性。隨后眾多回顧性研究得出不一致結(jié)論，Helint?等［18］的一項(xiàng)小型回顧性研究中，38例T3N0乳腺癌患者術(shù)后未接受放療的患者中，60%患者局部治療失敗，表明放療在該人群中可能是有益的。Taghian等［19］的研究中313名未接受PMRT的T3N0乳腺癌患者，局部復(fù)發(fā)率為7．1%，如此高復(fù)發(fā)率表明PMRT具有潛在放射治療毒性，對(duì)患者的生存預(yù)后無(wú)明顯益處。

基于眾多回顧性研究得出的結(jié)論不一，我們將相關(guān)文獻(xiàn)匯總后進(jìn)行meta分析，探討PMRT對(duì)T3N0乳腺癌患者OS和CSS的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)PMRT增加T3N0患者的OS，而對(duì)CSS無(wú)明顯影響，但有增加的趨勢(shì)。CSS為總存活人數(shù)和其他原因死亡人數(shù)的總和，因此，OS增加而CSS沒(méi)有獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，可能由于其他原因死亡人數(shù)的減少。而本研究中，接受PMRT的患者中，老年人所占比例較低（P＜0．000 1），可能導(dǎo)致CSS無(wú)明顯改善。同時(shí)，有臨床研究［20］發(fā)現(xiàn)，PMRT并不會(huì)改變近十年患者CSS，而當(dāng)隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，接受PMRT的患者能夠明確的延長(zhǎng)CSS，而本研究中對(duì)所納入對(duì)象的隨訪時(shí)間均未超過(guò)十年，因此這也可能是CSS無(wú)明顯差異的原因。另外，我們所納入的研究缺乏LRR，這也可能對(duì)CSS產(chǎn)生影響［21］。

本研究采用meta分析方法，首次探討了PMRT可以在T3N0乳腺癌患者中的作用，最終納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量受T3N0乳腺癌的限制，因?yàn)槠洫?dú)特的生物學(xué)特征，發(fā)病率僅為所有女性乳腺癌患者的1%～4%［22］。此外，目前還沒(méi)有足夠的前瞻性研究探討T3N0乳腺癌PMRT患者生存和預(yù)后。OS組所納入的文獻(xiàn)由于異質(zhì)性較大，采用了隨機(jī)效應(yīng)模型，降低了結(jié)果的準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果顯示接受PMRT治療能夠改善T3N0乳腺癌患者的OS，而不影響CSS，因此T3N0乳腺癌患者應(yīng)考慮接受PMRT。但仍需更多前瞻性研究關(guān)注早期乳腺癌術(shù)后治療方式，從而做到最大限度地改善患者生存質(zhì)量。全面評(píng)估接受PMRT的患者，包括年齡、腫瘤分級(jí)、淋巴血管侵犯和邊緣狀況等，真正做到規(guī)范化、個(gè)體化治療。