多發(fā)性抽動(dòng)癥模型研究進(jìn)展

馬福祺， 曹 娜， 王麗霞綜述， 趙 林審校

多發(fā)性抽動(dòng)癥，又稱抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合征、Tourette綜合征(Tourette symdrom，TS)，好發(fā)于兒童及青少年時(shí)期，是一種以多發(fā)性運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)及不自主發(fā)聲為主要特點(diǎn)的神經(jīng)精神障礙性疾病[1]。多表現(xiàn)為顏面、頸部、上下肢的無(wú)節(jié)律動(dòng)作抽動(dòng)，口出穢語(yǔ)、不避親疏的發(fā)聲抽動(dòng)及情緒異常波動(dòng)等情感障礙[2]。TS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床中對(duì)TS的研究較多，但對(duì)于誘導(dǎo)合適的TS模型，在實(shí)驗(yàn)研究中尚未形成一致觀點(diǎn)。

動(dòng)物模型是一種臨床實(shí)驗(yàn)研究中模擬人體疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，通過(guò)藥物誘導(dǎo)、神經(jīng)體液因子改變、基因工程等手段，部分或全部模擬所期望的疾病狀態(tài)[3]，并對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行疾病機(jī)制及治療等醫(yī)學(xué)方面的研究，為人類疾病提供價(jià)值性參考并以此做出相關(guān)性研究，進(jìn)而用于臨床疾病的治療?，F(xiàn)就近幾年對(duì)于TS的研究模型進(jìn)展綜述如下。

1 神經(jīng)興奮劑誘導(dǎo)模型

1.1 阿撲嗎啡(Apomorphine，APO) 是一種非選擇性DA受體激動(dòng)劑，通過(guò)直接激動(dòng)D1、D2受體并使其激活，使多巴胺系統(tǒng)功能增強(qiáng)進(jìn)而影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的邊緣系統(tǒng)誘導(dǎo)動(dòng)物出現(xiàn)一系列刻板動(dòng)作，誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)舔毛、撕咬、旋轉(zhuǎn)等刻板行為[4]。造模方法：健康小鼠，2 mg/kg頸部皮下注射或腹腔注射。此種造模方法同AMP模型一樣具有部分模擬抽動(dòng)癥患者的刻板動(dòng)作，但癥狀持續(xù)時(shí)間短，一般作為初步研究的研究模型。

1.2 苯丙胺(Amphetamine，AMP) 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，可以促使神經(jīng)元釋放兒茶酚胺，對(duì)突觸后細(xì)胞產(chǎn)生興奮作用，使模型鼠出現(xiàn)舔、嗅、咬等自主活動(dòng)增多及躁動(dòng)、易激惹等行為，模擬了TS患兒自主活動(dòng)及刻板動(dòng)作增加的行為學(xué)特點(diǎn)。造模方法：雄性小鼠，分3 mg/kg或6 mg/kg兩個(gè)劑量組腹腔注藥以誘導(dǎo)TS模型。小鼠暫時(shí)性活動(dòng)增多，嗅、咬、理毛等自主行為增加表示造模成功。有研究表明AMP誘導(dǎo)劑量對(duì)大鼠TS模型影響差別較大：分別用0、0.75、1.5、4.5 mg/(kg·d)劑量皮下注射造模，動(dòng)物模型因品系、誘導(dǎo)藥物劑量不同，其自主行為表現(xiàn)出程度差異[5]。其作用機(jī)制可能為AMP作用于突觸后膜Ca2+通道，抑制神經(jīng)元對(duì)兒茶酚胺的重吸收，并增加單胺類遞質(zhì)的分泌，使突觸間隙中的多巴胺大量聚集，對(duì)受體產(chǎn)生強(qiáng)烈的興奮性作用，也可能為直接興奮α、β受體引起抽動(dòng)等一系列不自主行為。但其誘導(dǎo)模型抽動(dòng)行為持續(xù)時(shí)間較短，故在實(shí)驗(yàn)研究中有其局限性。

1.3 2，5-二甲氧-4-碘苯-2-氨基丙烷(DOI) 是一種5-羥色胺受體激動(dòng)劑，其誘導(dǎo)的動(dòng)物模型可以用抗精神病藥物通過(guò)降低去甲腎上腺素突觸水平進(jìn)而降低抽動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度[6]，主要誘導(dǎo)模擬大鼠出現(xiàn)TS頭部的癥狀如晃頭、咀嚼、舔爪運(yùn)動(dòng)及聳肩、跳躥等刻板動(dòng)作，其中頭部動(dòng)作的增加作為造模成功的主要定性指標(biāo)；造模方法：1 mg/kg的劑量向大鼠腹腔注射DOI，連續(xù)注射21 d。通過(guò)觀察大鼠行為學(xué)方面的改變按照評(píng)分方法進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分≥1 分即為造模成功[7]；0分：無(wú)刻板運(yùn)動(dòng)；1分：動(dòng)物鼻嗅增加，常伴有抬頭運(yùn)動(dòng)；2分：不連續(xù)的嗅增加，伴有身體抬高；3分：不連續(xù)的嗅增加，伴有頭和身體原地抬高運(yùn)動(dòng)的舔，偶然快速的暴發(fā)性的自發(fā)運(yùn)動(dòng)(2～5步)；4分：動(dòng)物連續(xù)的嗅、咬、舔、搖頭，及反復(fù)的身體抬高、爬墻；5分：動(dòng)物連續(xù)的嗅、咬、舔、搖頭，連續(xù)的身體抬高、爬墻，并伴有前爪不著地[7]。研究顯示第1次腹腔注藥后抽動(dòng)、刻板行為可持續(xù)約2 h，連續(xù)注藥10 d后，大鼠可產(chǎn)生較持久的抽動(dòng)、刻板行為，造模成功的TS模型大鼠腦內(nèi)DA轉(zhuǎn)運(yùn)體含量及分布較空白對(duì)照組顯著增多，致使DA功能亢進(jìn)，可能是誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)TS癥狀的生理機(jī)制[8]。誘導(dǎo)劑直接興奮5-羥色胺受體及神經(jīng)元興奮進(jìn)一步引起中樞神經(jīng)多巴胺系統(tǒng)的異?；顒?dòng)可能是DOI模擬TS發(fā)生的機(jī)制。此外，TS男性的患病率明顯高于女性，因此雄性大鼠較適合用于多發(fā)性抽動(dòng)癥的研究。

2 神經(jīng)毒素誘導(dǎo)模型

亞氨基二丙腈(Iminodipropionitrile，IDPN)是一種神經(jīng)毒素，可以對(duì)模型動(dòng)物神經(jīng)多巴胺系統(tǒng)造成破壞并產(chǎn)生不可逆的持續(xù)性損傷，使DA受體出現(xiàn)病理性超敏感[9]，從而誘發(fā)抽動(dòng)癥狀，造模方法由Diamond等[10]首先提出并應(yīng)用，模型動(dòng)物表現(xiàn)為擺頭、跳躍、點(diǎn)頭、轉(zhuǎn)尾、過(guò)度興奮、舞蹈樣運(yùn)動(dòng)等一系列類似于抽動(dòng)癥狀的行為，但模型鼠的發(fā)聲變化不大。實(shí)驗(yàn)研究表明，作用于DA靶點(diǎn)的藥物能夠改變?cè)撃Ｐ偷男袨閷W(xué)變化[11]，是目前研究TS較為常用的模型之一。造模方法：將IDPN溶于0.9%生理鹽水對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腹腔注射，每日1次，連續(xù)7 d，模型動(dòng)物出現(xiàn)搖頭、舔爪、跳躍等自主行為增加表明造模成功。臨床實(shí)驗(yàn)研究中對(duì)于IDPN誘導(dǎo)大鼠TS模型的劑量也有不同觀點(diǎn)，研究表明，用150 mg/(kg·d)、300 mg/(kg·d)、350 mg/(kg·d)分別誘導(dǎo)大鼠TS模型[12]，將3個(gè)劑量分為低中高劑量組，對(duì)比空白對(duì)照組，低劑量組一般情況好，未出現(xiàn)死亡，刻板動(dòng)作及自主行為增多，病理學(xué)、DA含量變化不明顯[13]；中劑量組一般情況好，死亡率低，刻板動(dòng)作及自主行為明顯增多，病理學(xué)形態(tài)改變、DA含量變化不明顯[14]；高劑量組一般情況較差，死亡率高，刻板動(dòng)作及自主行為顯著增多，病理學(xué)形態(tài)改變明顯，DA含量未見(jiàn)明顯變化[15]。中劑量(300 mg/kg)造模時(shí)間短，成功率高，死亡率低，實(shí)驗(yàn)研究中較常用。此模型TS癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，適用于長(zhǎng)時(shí)間的觀察對(duì)比研究，是比較理想也是我國(guó)研究TS最常用的造模方法。

3 TS患者血清誘導(dǎo)模型

TS患者體內(nèi)生理激素、物質(zhì)水平及炎性因子會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，采用TS患兒血清直接向大鼠腦內(nèi)紋狀體微量灌注的技術(shù)制造TS大鼠模型[16]，該模型已經(jīng)證明可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和口腔方面的TS癥狀模擬，檢測(cè)TS患者血清處理的大鼠模型表現(xiàn)出多巴胺水平升高和DAT表達(dá)降低[17]。造模方法：用10%水合氯醛(400 mg/kg)腹腔注射麻醉后將大鼠固定于立體定向儀上，操作全程嚴(yán)格遵守?zé)o菌原則，將L形的套管植入大鼠腦內(nèi)，套管植入位點(diǎn)的三維坐標(biāo)：即前囟前2.0 mm，正中線左右4.0 mm，顱下7.0 mm[18]，用牙科粘固粉固定套管，縫合傷口；套管植入后正常飼養(yǎng)大鼠1 w重建血腦屏障的完整性，1 w后將滲透泵連接到套管上，泵內(nèi)充滿PBS，內(nèi)含50 μl未稀釋血清的無(wú)菌聚乙烯管與滲透泵相連，以0.5 μl/h的速度緩慢注射血清，注射時(shí)間持續(xù)72 h[19]；注射完成后，腹腔注射10%水合氯醛再次麻醉大鼠，固定于立體定向儀上，沿顱正中線切開(kāi)皮膚暴露大鼠顱骨，取出滲透泵及套管，無(wú)菌縫合傷口，將大鼠放于保溫墊上直至蘇醒[20]。在微量灌注及給藥1 d、7 d、14 d、21 d記錄大鼠的刻板行為，包括：口腔活動(dòng)、頭部運(yùn)動(dòng)、舔爪、理毛、搖頭、后腿站立、發(fā)聲變化，血清灌注后誘導(dǎo)出的TS大鼠模型刻板行為次數(shù)較血清灌注前及正常血清灌注后明顯增加[21]。該種模型直接采用患兒血清誘導(dǎo)，可能更接近模擬TS的發(fā)病機(jī)制，但造模方法過(guò)程復(fù)雜、技術(shù)難度較大，限制了應(yīng)用推廣。

4 基于GABA能拮抗作用的模型

GABA-A受體拮抗劑如貝庫(kù)洛寧局部輸注到靈長(zhǎng)類動(dòng)物或嚙齒類動(dòng)物的尾殼核可以誘導(dǎo)出模型動(dòng)物的口面自主活動(dòng)增加及四肢抽動(dòng)障礙如舔爪、理毛等運(yùn)動(dòng)[22～26]，研究表明這些刻板、重復(fù)行為所涉及的具體紋狀體結(jié)構(gòu)[27]僅限于激活相關(guān)目標(biāo)區(qū)域的神經(jīng)元CSTC電路?；咨窠?jīng)節(jié)GABA-A受體的失活表現(xiàn)出刻板動(dòng)作的增加，可以模擬TS中觀察到的紋狀體GABA能中間神經(jīng)元的缺陷表現(xiàn)出的自主運(yùn)動(dòng)增多[28～30]。因此，該模型可以顯示小鼠特異性GABA能紋狀體中間神經(jīng)元群的選擇性失活而產(chǎn)生異常運(yùn)動(dòng)。

5 基因改變誘導(dǎo)模型

抽動(dòng)癥等疾病的遺傳模式表明，這些病癥的發(fā)病機(jī)制受到遺傳因素的強(qiáng)烈影響，并被證實(shí)與多個(gè)候選基因TS相關(guān)[31]，通過(guò)現(xiàn)代生物技術(shù)改變動(dòng)物某個(gè)與TS相關(guān)的基因片段而人為的獲得遺傳性狀制造TS模型，作為復(fù)雜疾病機(jī)制研究、新型藥物研發(fā)及探索人類基因功能的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，在醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。

5.1 DAT(多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白) 主要功能是促進(jìn)多巴胺進(jìn)入突觸后端，DAT功能和表達(dá)的降低有利于紋狀體中多巴胺突觸水平的顯著增強(qiáng)。插入四環(huán)素調(diào)節(jié)系統(tǒng)基因片段到DAT相關(guān)基因表達(dá)區(qū)域，通過(guò)降低DAT的表達(dá)而獲得模擬TS模型，為低DAT表達(dá)TS模型[32]。誘導(dǎo)成功的模型鼠產(chǎn)生過(guò)多的刻板、重復(fù)行為及自主活動(dòng)亢進(jìn)等抽動(dòng)類癥狀。

5.2 單胺氧化酶A(MAOA) 是與5-羥色胺和去甲腎上腺素代謝相關(guān)的關(guān)鍵酶，對(duì)多巴胺系統(tǒng)遞質(zhì)的降解起重要作用，被證實(shí)與TS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[33]。此種轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出刻板、重復(fù)行為的傾向性更高[34]，研究發(fā)現(xiàn)TS治療對(duì)該重復(fù)行為的影響尚未得到驗(yàn)證，但使用非選擇性多巴胺能激動(dòng)劑阿樸嗎啡無(wú)效劑量的治療在模型小鼠中誘發(fā)了定型行為的顯著增加[35]。但研究發(fā)現(xiàn)MAOA模型小鼠具有軀體感覺(jué)皮質(zhì)突出破壞的現(xiàn)象，可能提示TS患者該區(qū)域的神經(jīng)解剖學(xué)可能有改變[36]。

5.3 D1CT-7小鼠模型 是將霍亂毒素細(xì)胞內(nèi)酶亞基A1連接至人多巴胺D1受體啟動(dòng)子產(chǎn)生的轉(zhuǎn)基因小鼠模型[37]，D1CT-7小鼠目前被認(rèn)為是具有最高面部特征和預(yù)測(cè)有效性的TS模型之一。該模型小鼠表現(xiàn)出相似度很高的抽動(dòng)障礙表現(xiàn)如頭面部活動(dòng)、跳躍、躥動(dòng)等自主運(yùn)動(dòng)增多，其他精神運(yùn)動(dòng)異常，以及存在持續(xù)效應(yīng)。D1CT-7小鼠模型還表現(xiàn)出性二態(tài)性，雄性小鼠表現(xiàn)出類似抽動(dòng)障礙樣行為的嚴(yán)重性和復(fù)雜性[38]。由于該模型其轉(zhuǎn)基因的人工性質(zhì)和解剖定位，其構(gòu)建有效度如TS癥狀表現(xiàn)與抽動(dòng)障礙相關(guān)性存在質(zhì)疑[39]。

5.4 接觸蛋白相關(guān)蛋白樣蛋白2(CNTNAP2) 基因突變體被證實(shí)與罕見(jiàn)的、家族性的TS相關(guān)性較大[40]。CNTNAP2蛋白在細(xì)胞粘附途徑和皮質(zhì)發(fā)育中起關(guān)鍵作用[41]。CNTNAP2突變小鼠主要表現(xiàn)出自主運(yùn)動(dòng)、自閉癥的特征表現(xiàn)，TS樣刻板動(dòng)作及抽動(dòng)重復(fù)性顯著增加，CNTNAP2缺陷模型鼠表現(xiàn)出多巴胺釋放到紋狀體中的水平增加[42]。而實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用高效率的抗精神病藥物士利培酮可顯著降低小鼠的自主行為[43，44]。

5.5 SLITRK基因家族突變小鼠模型 表現(xiàn)出高去甲腎上腺素水平，以及對(duì)可樂(lè)定敏感的焦慮樣反應(yīng)[45]，SLITRK家族由編碼富含亮氨酸跨膜蛋白的6個(gè)基因組成，涉及軸突靶向和神經(jīng)元分化。雖然SLITRK1在大腦中的功能尚不清楚，但最近的研究表明，該分子與CSTC電路動(dòng)態(tài)相關(guān)[46]，并調(diào)節(jié)神經(jīng)突生長(zhǎng)[47]，可能與SLITRK1被發(fā)現(xiàn)為負(fù)責(zé)TS的罕見(jiàn)家族形式的候選基因有關(guān)[48，49]，并且該基因已被證實(shí)與OCD及拔毛證密切相關(guān)[50]，SLITRK基因家族的過(guò)度表達(dá)誘導(dǎo)神經(jīng)元生長(zhǎng)，然而，這些突變體小鼠顯示出高焦慮樣反應(yīng)，但不表現(xiàn)出類似TS的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。

5.6 Neuroligin(NLGN)家族基因突變小鼠模型 該模型小鼠抽動(dòng)障礙及自閉癥的癥狀表現(xiàn)較為突出[51]，還沒(méi)有進(jìn)一步的研究表明該基因和TS之間的關(guān)聯(lián)。最近的研究結(jié)果顯示，neuroligins有調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)傳遞的潛在影響[52]，表明其與TS病理生理學(xué)方面的潛在聯(lián)系。Neuroligins是突觸后細(xì)胞粘附分子，其涉及突觸可塑性的調(diào)節(jié)和自閉癥的發(fā)病機(jī)制，突觸細(xì)胞粘附蛋白已被證明顯示自閉癥樣行為[53，54]。

目前臨床研究TS模型的方法很多，由于TS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，機(jī)體生理、物質(zhì)病變過(guò)程復(fù)雜，目前暫無(wú)能夠全面模擬的癥狀表現(xiàn)、生理病理、行為學(xué)等全部特征的TS動(dòng)物模型。有待于進(jìn)一步的探索研究，尋找能夠盡可能接近人體TS發(fā)病狀態(tài)、生化指標(biāo)的動(dòng)物模型，各模型均僅部分模擬人類TS發(fā)病時(shí)的動(dòng)作行為、神經(jīng)遞質(zhì)狀態(tài)及病理表現(xiàn)；每種TS模型均存在其自身局限性：AMP、APO模型能夠部分模擬TS患者的自主性改變，并出現(xiàn)部分刻板癥狀，但其癥狀及病理學(xué)改變持續(xù)時(shí)間短暫，不利于長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)觀察，故在實(shí)驗(yàn)研究中受到一定的限制，一般只作為藥物初步篩選的平臺(tái)；DOI動(dòng)物模型操作簡(jiǎn)單，模型誘導(dǎo)成功率高，TS癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，為抽動(dòng)障礙生理機(jī)制和臨床治療等方面的研究提供較好的研究路徑，但此模型誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)頭部的抽動(dòng)癥狀較明顯，而不能很好的誘導(dǎo)出四肢自主活動(dòng)及發(fā)聲改變，對(duì)TS全面的研究尚有局限性；IDPN誘導(dǎo)TS模型操作方法簡(jiǎn)單易用，動(dòng)物造模成功率高，抽動(dòng)癥狀穩(wěn)定而持久，且藥物致死率低、動(dòng)物來(lái)源廣泛而經(jīng)濟(jì)，是目前研究TS機(jī)制及藥物作用最常用的模型之一；血清誘導(dǎo)模型直接采用TS患者血清具有針對(duì)性較強(qiáng)，模型癥狀明顯等特點(diǎn)，但價(jià)格較高，操作中血清保存、模型鼠的腦部解剖涉及感染、套管植入等技術(shù)問(wèn)題較多，國(guó)內(nèi)不做為造模的首選；基因模型造模機(jī)制明確、靶點(diǎn)控制精準(zhǔn)，可降低藥物造模造成的其他副作用，通過(guò)對(duì)某一片段的基因?qū)嵭谢蛱鎿Q、增減可以在TS發(fā)病的不同環(huán)節(jié)更好的模擬TS的發(fā)病的行為學(xué)及生理病理改變，其模型抽動(dòng)表現(xiàn)多樣，可較好地滿足不同研究者的研究需求，但基因模型也是部分模擬而無(wú)法做到同時(shí)模擬TS患者所有的病癥特點(diǎn)，且因技術(shù)難度較高，價(jià)格昂貴，使此類基因模型普及、應(yīng)用受到一定限制，尚未在臨床實(shí)驗(yàn)研究中普遍應(yīng)用。

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