中藥治療少弱精子癥的分子機(jī)制研究進(jìn)展

孔祥軍 綜述 姜 睿 審校

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科（四川瀘州 646000）

當(dāng)前，男性不育發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢。大約有15%的育齡夫婦不能生育，而男性因素所致不育癥比例約為50%[1]。引起男性不育的因素甚為復(fù)雜，而少弱精子癥是男性不育的重要原因。目前治療少弱精子癥藥物主要有抗雌激素類藥物克羅米芬、L-肉堿類左卡尼汀、抗氧化劑維生素E等，臨床上多聯(lián)合使用，有效率不高。近年來中醫(yī)從補(bǔ)腎益精、健脾疏肝、活血通絡(luò)等治法入手，取得了良好的臨床療效，對其有效成分及作用機(jī)制等基礎(chǔ)研究也日益增多?，F(xiàn)將近年來常用中藥治療少弱精子癥的分子機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

一、中草藥

（一）巴戟天

巴戟天具有壯陽補(bǔ)腎、固精安神等功效，其提取物不僅能提高精子數(shù)量及存活率、降低精子畸形率，而且對睪丸微細(xì)結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)的損傷具有修復(fù)作用。環(huán)境污染、生殖道感染以及精索靜脈曲張等因素均可使精液中活性氧（reactive oxygen species，ROS）過量，過量的ROS造成氧化應(yīng)激，不僅會(huì)損傷精子膜的結(jié)構(gòu)和功能，還會(huì)進(jìn)一步損傷精子DNA，導(dǎo)致精液質(zhì)量下降。而巴戟天提取物能增加睪丸組織中超氧化歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量，通過SOD清除自由基，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對精子氧化損傷具有保護(hù)作用[2]。巴戟天提取物可作用于環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)生精障礙大鼠睪丸支持細(xì)胞，提高支持細(xì)胞中卵泡刺激素受體（follicle stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR）mRNA和雄激素結(jié)合蛋白（androgen binding protein，ABP）mRNA表達(dá),其機(jī)制可能是增加卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH )與FSHR結(jié)合，通過cAMP-PKA、Ca+等通路，促進(jìn)蛋白磷酸化，增加蛋白產(chǎn)物ABP的表達(dá)，ABP與睪酮特異性結(jié)合，可維持生精小管內(nèi)的睪酮水平，為精子的發(fā)生和成熟提供適宜的環(huán)境[3]。巴戟天還能直接作用于垂體，增加垂體質(zhì)量，促進(jìn)其合成和分泌FSH，進(jìn)而促進(jìn)生精；但部分研究發(fā)現(xiàn)各治療組FSH水平差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是巴戟天并非直接作用于垂體，而是通過影響激素水平，通過反饋機(jī)制作用于下丘腦-垂體-睪丸軸[4]。此外，巴戟天含有在精子的發(fā)生、成熟、獲能過程中均有重要作用的鋅等微量元素，可能與其改善精子質(zhì)量有關(guān)。

（二）肉蓯蓉

肉蓯蓉是治療男性生殖功能障礙的常用組方藥，其活性成分主要包括苯乙醇苷類、多糖類、黃酮等物質(zhì)。肉蓯蓉能保護(hù)小鼠睪丸組織，改善附睪管微環(huán)境，規(guī)范生精小管形態(tài)，增加睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，提高睪酮水平，使睪丸生精功能增強(qiáng)。其作用機(jī)制可能是肉蓯蓉能上調(diào)精子生成過程中能量代謝的關(guān)鍵酶-乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）及睪酮合成過程中起關(guān)鍵作用的StAR、CYP11A1、CYP17A1、CYP3A4、β-HSD及17β-HSD等類固醇生成酶的表達(dá)，進(jìn)而提高睪酮水平[5,6]。肉蓯蓉苯乙醇苷可提高體外大鼠精子懸液SOD活力，降低丙二醛（malonaldehyde，MDA）含量，對ROS所致精子膜的氧化應(yīng)激損傷具有拮抗作用，且中、大劑量組（0.25，0.5g/mL）肉蓯蓉苯乙醇苷抗氧化活性明顯優(yōu)于維生素C[7]。

（三）鎖陽

鎖陽有補(bǔ)腎陽、益精血、潤腸通便之功效。鎖陽能顯著提高少、弱精子癥模型大鼠的精子數(shù)量和活力，增加睪丸質(zhì)量。其糖類、黃酮類、多酚類物質(zhì)均具有良好的清除氧自由基作用,能防止過量ROS造成氧化應(yīng)激而導(dǎo)致的精子數(shù)量及活力下降。鎖陽中含有鋅、錳等多種微量元素，對精子的形態(tài)及活力均有積極作用。鎖陽可誘導(dǎo)大鼠睪丸支持細(xì)胞中膠質(zhì)細(xì)胞源性營養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）的表達(dá)，GDNF與精原干細(xì)胞表面受體GFRα1特異性結(jié)合后，激活Ret蛋白酪氨酸激酶，隨后激活PI3K/AKt、Src、Ras/ERK1/2等信號(hào)通路，引起通路下游相應(yīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)精原干細(xì)胞的增殖，進(jìn)而促進(jìn)精子發(fā)生過程； GDNF還能以自分泌方式促進(jìn)支持細(xì)胞的分裂和成熟，參與睪丸的發(fā)育；此外，GDNF能以旁分泌形式作用于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其增殖及形成緊密連接，參與血睪屏障的形成[8]。

（四）黃芪

黃芪的有效成分包括黃芪總酮（TFA）、黃芪總多糖（TPA）、黃芪總皂苷（TSA）等。黃芪作為體外添加劑在輔助生殖技術(shù)如宮腔內(nèi)人工授精（IUI）、體外受精（IVF）以及精子凍存技術(shù)中具有應(yīng)用價(jià)值，加入黃芪注射液后的人精子活力、直線速度（VSL）、曲線速度（VCL）、平均路徑速度（VAP）均明顯升高，這可能與黃芪的抗氧化活性以及能增加精子內(nèi)Ca+濃度，增強(qiáng)精子線粒體活性有關(guān)[9]。cAMP反應(yīng)元件調(diào)節(jié)因子（cAMP-responsive element modulator, CREM）和睪丸特異性CREM激活因子（activator of CREM in testis, ACT）在精子減數(shù)分裂后的細(xì)胞分化中起重要作用，黃芪還能通過增加大鼠睪丸中CREM和ACT蛋白的表達(dá)來促進(jìn)精子發(fā)育[10]。此外，TPA具有抑制血小板凝集、促進(jìn)纖溶活性、擴(kuò)張血管的作用，還能提高抗氧化相關(guān)酶的活性，降低過氧化脂質(zhì)含量，減輕自由基造成的氧化損傷，改善精子質(zhì)量。

（五）淫羊藿

淫羊藿有增強(qiáng)精子活力、增加精子數(shù)量、刺激陰莖勃起等作用。淫羊藿苷是淫羊藿莖葉中提取的總黃酮，是淫羊藿的主要生物活性成分。睪丸生精小管內(nèi)保持較高濃度的睪酮對促進(jìn)精子的發(fā)生具有重要作用，淫羊藿苷有性激素樣作用，能直接刺激性腺使睪酮分泌增加。此外，淫羊藿苷還能通過調(diào)控在睪酮合成中起重要作用的外周型苯二氮卓受體（peripheral benzodiazepine receptor，PBR）和類固醇激素急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）的表達(dá)，以及作用于下丘腦-垂體-性腺軸來調(diào)控睪酮水平[11]。淫羊藿苷能提高大鼠精子懸液SOD活力，降低MDA含量，有助于減輕精子DNA的氧化性損傷，保護(hù)精子的正常形態(tài)和功能[12]。有研究表明在腺嘌呤所致睪丸損傷的模型大鼠中，與甲基睪酮相比，淫羊藿總黃酮抗氧化作用優(yōu)于前者，但對血清睪酮值的改善弱于前者；與維生素E相比，其對血清睪酮值的改善優(yōu)于前者，而抗氧化作用則弱于前者[13]。此外，淫羊藿苷還能通過激活ERK1/2信號(hào)通路促進(jìn)支持細(xì)胞體外增殖[14]，而支持細(xì)胞有為生精細(xì)胞提供支架、參與血-睪屏障的形成、分泌多種精子分化、成熟所必須的物質(zhì)等重要功能，這可能是淫羊藿苷改善生殖功能的作用機(jī)制之一，但其是否能促進(jìn)體內(nèi)支持細(xì)胞增殖，尚待進(jìn)一步研究。

（六）枸杞子

枸杞子的主要活性成分為枸杞多糖（lycium barbarum polysaccharide，LBP），LBP主要由木糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖、鼠李糖、甘露醇組成。LBP可通過調(diào)節(jié)垂體性腺軸，維持T、TSH、LH之間平衡，維持正常的生精環(huán)境。LBP具有抗氧化活性，能提高輻射誘導(dǎo)的少弱精子癥模型小鼠精子懸液SOD活力，降低MDA含量,減輕睪丸組織氧化損傷，促進(jìn)生殖腺體的發(fā)育和恢復(fù)，提高精子數(shù)量和活力[15]。精子減少與生精細(xì)胞發(fā)生凋亡有關(guān)，調(diào)控生精細(xì)胞凋亡的基因主要有Fas/Fasl基因、Bcl-2/Bax基因家族、P53基因、HSP基因等。研究發(fā)現(xiàn)，LBP可通過上調(diào)抑凋亡基因Bcl-2、Bcl-w、Hsp70的蛋白表達(dá)，下調(diào)促凋亡基因Bax、Fas、P53的蛋白表達(dá)，以及抑制細(xì)胞色素C（cytC）自線粒體的釋放，減少Caspase-3的表達(dá)，從而減少生精細(xì)胞的凋亡[16,17]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的少精子癥小鼠模型中，枸杞煎提液各劑量治療組較對照組睪丸中初級(jí)精母細(xì)胞（4C細(xì)胞）比例均有一定程度升高，因而推測枸杞子治療少精子癥的機(jī)制與其能促進(jìn)精原細(xì)胞分裂和分化，進(jìn)而促進(jìn)4C細(xì)胞的增殖有關(guān)[18]。

（七）菟絲子

菟絲子主要含黃酮類、糖苷、微量元素等，其中菟絲子黃酮為其主要藥效成分，有促進(jìn)生殖系統(tǒng)發(fā)育，改善精子活力、存活率的作用。菟絲子黃酮在婦科內(nèi)分泌疾病中也有廣泛應(yīng)用，這表明菟絲子并非是某種激素的替代物，而是能夠作用于下丘腦-垂體-性腺軸，具有促性腺激素樣作用。菟絲子提取物有較好的抗氧化活性，且0.25g/mL生藥的菟絲子提取物抗氧化活性明顯優(yōu)于維生素C，能提高精子懸液SOD活性，降低MDA含量，提高精子抗氧化能力，對精子膜結(jié)構(gòu)和功能具有保護(hù)作用[19]。菟絲子黃酮可通過修復(fù)生精細(xì)胞S期，干預(yù)生精細(xì)胞的分裂周期，保護(hù)生精細(xì)胞的增殖能力，同時(shí)可通過下調(diào)凋亡基因Fas與Fasl的表達(dá)來減少生精細(xì)胞的凋亡[20]。菟絲子提取物能增加大鼠睪丸中細(xì)胞色素P450芳香化酶（cytoc hromeP450aromatase,P450arom）和CYP19的表達(dá)，P450arom是睪丸合成雌激素的限速酶，CYP19是雌激素合成的關(guān)鍵基因，而內(nèi)源性雌激素水平異常可使輸精管、附睪和睪丸網(wǎng)小管發(fā)生損害，導(dǎo)致生殖細(xì)胞凋亡和分化障礙，因此，菟絲子可能通過調(diào)控雌激素的合成來影響精子的發(fā)生[21]。適宜濃度的菟絲子在有效的時(shí)間內(nèi)能明顯改善弱精子癥患者體外精子活力、運(yùn)動(dòng)功能、增強(qiáng)受精過程中重要的蛋白水解酶-頂體酶的活性，利于精子對卵細(xì)胞卵丘的分解及對透明帶的穿透，易于受精，這可能是其作用于弱精子癥的機(jī)制之一，同時(shí)也表明菟絲子在體外受精技術(shù)中可能具有應(yīng)用價(jià)值[22]。

（八）五味子

五味子是治療男性生殖功能障礙的常用中藥，其主要成分為多糖、木脂素、黃酮等。五味子多糖能使環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的生精障礙小鼠生精上皮層數(shù)增加、細(xì)胞層次分明、生精細(xì)胞排列整齊；較對照組精子濃度、精子存活率升高，精子畸形率降低，血清FSH和LH水平降低，睪丸組織中T含量升高，其機(jī)制可能與恢復(fù)下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控，調(diào)節(jié)生殖激素水平有關(guān)[23]。此外，五味子多糖、木脂素均有較強(qiáng)的抗氧化作用，能提高SOD、GSH-PX等抗氧化酶活性，對超氧化陰離子自由基、羥基自由基及DPPH自由基均有一定的清除效果，可能與五味子保護(hù)生精功能有關(guān)[24,25]。

（九）丹參

丹參為臨床常用中藥，目前主要在心腦血管疾病的治療中廣泛應(yīng)用，而丹參類藥物在男性不育、附睪炎、精索靜脈曲張等男性生殖系統(tǒng)疾病中也有較好療效。丹參水提液能改善由環(huán)磷酰胺損傷構(gòu)建的少、弱精子小鼠模型的精子濃度、存活率、總活力，提高向前運(yùn)動(dòng)精子百分比（PR）、精子平均運(yùn)動(dòng)速度（CVP）及直線運(yùn)動(dòng)速度指標(biāo)（VSL），且可以減少生精細(xì)胞早期染色體畸變與精子DNA損傷，這可能與其抗氧化活性有關(guān)[26]。此外，丹參對大腸埃希菌、金色葡萄球菌等均有抑制作用，復(fù)方丹參注射液能明顯提高大腸埃希菌生殖系統(tǒng)感染小鼠的精子數(shù)量、精子存活率，降低精子畸形率[27]。

二、中成藥

（一）五子衍宗丸

有“種子第一方”之稱的五子衍宗丸是中醫(yī)補(bǔ)腎益精經(jīng)典名方，由枸杞子、菟絲子、車前子、五味子、覆盆子5味中藥組成。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明五子衍宗丸可顯著改善少、弱精子癥患者精液質(zhì)量，提升精子濃度，提高精子總活力，降低精子畸形率。與左旋肉堿相比，五子衍宗丸對精子數(shù)量和濃度的改善優(yōu)于左旋肉堿，而對精子總活力的改善則弱于左旋肉堿，兩者合用具有協(xié)同作用[28]。其作用機(jī)制有：（1）參與調(diào)節(jié)下丘-垂體-性腺軸，促進(jìn)睪酮的分泌；（2）提高精子胞漿中果糖及Ca+濃度，增加精子線粒體膜電位，減輕精子線粒體結(jié)構(gòu)損傷，維持精子正常的活力及運(yùn)動(dòng)能力[29]；（3）有較強(qiáng)的抗氧化能力，可減輕輻射誘導(dǎo)的模型大鼠睪丸及精子的氧化損傷，其抗氧化作用優(yōu)于維生素E[30]；（4）參與調(diào)控支持細(xì)胞線粒體自噬來維持支持細(xì)胞正常功能，以及抑制Cox7a2基因過表達(dá)來調(diào)控大鼠睪丸支持細(xì)胞雄激素結(jié)合蛋白（ABP）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）、抑制素B（INHB）等分泌產(chǎn)物水平，進(jìn)而改善生精功能[31]；（5）提高Bcl-2蛋白表達(dá)水平，降低Bax、Caspase-3、p-p53、p-p38蛋白的表達(dá)，減少生殖細(xì)胞凋亡[32]。

（二）養(yǎng)精膠囊

養(yǎng)精膠囊是益腎填精法的代表方藥，成分包括淫羊藿、當(dāng)歸、黃精、熟地、紫河車等，可用于少弱精子癥、勃起功能障礙等男性生殖系統(tǒng)疾病。養(yǎng)精膠囊能通過引發(fā)PI3K/AKT通路激活，上調(diào)POU3F1，促進(jìn)GC-1精原干細(xì)胞增殖[33]。養(yǎng)精膠囊還能通過cAMP/PKA通路，促進(jìn)StAR、CYP11A1、HSD3B等類固醇生成酶mRNA和蛋白的表達(dá)，提高睪酮的合成。同時(shí)StAR還能下調(diào)促凋亡因子Bax、Caspase-3的表達(dá)，提高抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，減少生殖細(xì)胞凋亡[34,35]。養(yǎng)精膠囊除能促進(jìn)精原干細(xì)胞增殖及減少生殖細(xì)胞凋亡外，還能改善睪丸微循環(huán)，維持適宜的生精環(huán)境，與其抗氧化活性及促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子分泌相關(guān)，但具體作用機(jī)制尚缺乏文獻(xiàn)報(bào)道。

（三）黃精贊育膠囊

黃精贊育膠囊由黃精、淫羊藿、菟絲子、丹參、枸杞子、五味子、熟地黃、續(xù)斷等中藥組方。黃精贊育膠囊能增加少弱精子癥患者精子數(shù)量，提高精子活力，且與克羅米芬、左卡尼汀等藥物聯(lián)合應(yīng)用療效更佳。其改善精子活力及運(yùn)動(dòng)能力的機(jī)制可能與其能增強(qiáng)精子線粒體琥珀酸脫氫酶和乳酸脫氫酶能量代謝活性，提高精子ATP含量，以及增加與精子獲能及運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)的鈣通道蛋白Catsper1的表達(dá)相關(guān)[36]。此外，黃精贊育膠囊還能通過調(diào)控Bax、Caspase-3和Bcl-2蛋白和基因的表達(dá)來抑制生精細(xì)胞凋亡。精子形態(tài)結(jié)構(gòu)以及DNA完整性與精子質(zhì)量密切相關(guān)，該藥除能改善少弱精子癥患者的一般精液參數(shù)外，還能有效改善精子DNA損傷，對精子頭體、頸部、鞭毛等超微結(jié)構(gòu)形態(tài)也具有修復(fù)作用，具體作用機(jī)制不詳，可能與其抗氧化作用有關(guān)[37,38]。

綜上所述，少弱精子癥的病因復(fù)雜，包括生殖道感染、環(huán)境及理化因素、精索靜脈曲張、內(nèi)分泌疾病、遺傳性疾病等。在治療上，西醫(yī)主要應(yīng)用克羅米芬、左卡尼汀、促性腺激素等藥物，療效有限，而傳統(tǒng)中醫(yī)藥取得了較好的療效。其作用機(jī)制主要包括：（1）抗氧化作用 如巴戟天、肉蓯蓉、鎖陽、黃芪、淫羊藿等能增加睪丸中SOD含量，降低MDA含量來拮抗生殖細(xì)胞及精子的氧化損傷，且抗氧化活性普遍優(yōu)于維生素E和維生素C；（2）調(diào)節(jié)激素水平 如巴戟天、肉蓯蓉、淫羊藿、枸杞子、菟絲子、五味子等能作用于下丘腦-垂體-睪丸軸來促進(jìn)睪酮的分泌，且肉蓯蓉、淫羊藿還能通過增加StAR等類固醇生成酶的分泌來促進(jìn)睪酮分泌；（3）促進(jìn)生精細(xì)胞增殖 鎖陽可以增加睪丸GDNF表達(dá)，激活PI3K/AKt、Src、Ras/ERK1/2等信號(hào)通路，促進(jìn)精原干細(xì)胞的增殖。而枸杞子也能促進(jìn)精原細(xì)胞分裂和分化，促進(jìn)4C細(xì)胞的增殖，但其具體作用途徑尚不明確；（4）抑制生精細(xì)胞凋亡 如枸杞子、菟絲子可以通過上調(diào)抑凋亡基因Bcl-2，下調(diào)促凋亡基因Bax、Fas來減少生精細(xì)胞的凋亡；（5）其他 如巴戟天、鎖陽富含鋅等微量元素對精子的生成過程也具有重要作用；鎖陽、淫羊藿能促進(jìn)支持細(xì)胞增殖；菟絲子、黃芪可增加體外精子的運(yùn)動(dòng)能力，在輔助生殖中具有應(yīng)用價(jià)值等。而五子衍宗丸等中成藥則利用多種中藥優(yōu)勢互補(bǔ)，綜合了上述多種作用途徑。此外，多項(xiàng)臨床研究表明中藥聯(lián)合左卡尼汀、維生素E、克羅米芬等能取得更好的臨床療效。然而傳統(tǒng)中藥組方藥物種類多以及每種中藥成分復(fù)雜，使得構(gòu)效關(guān)系不明確，目前相關(guān)研究尚處于初級(jí)探索階段，多數(shù)報(bào)道仍局限于臨床觀察，且較多研究是在同一水平的重復(fù)。未來仍需進(jìn)一步加強(qiáng)相關(guān)中藥的有效成分、作用機(jī)制以及不良反應(yīng)的研究，為臨床辯證用藥的標(biāo)準(zhǔn)化奠定理論基礎(chǔ)，使中醫(yī)藥治療少弱精子癥更加科學(xué)化和規(guī)范化。

致謝：本文受四川省科技廳基金（14JC0803），四川省教育廳基金（15ZA0164），四川省人力資源和社會(huì)保障廳留學(xué)回國人員科技項(xiàng)目（川人社辦發(fā)【2016-64】）基金項(xiàng)目資助

少精子癥; 弱精子癥; 中藥; 不育,男性

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