微量元素硒與腎臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

張夏明　徐剛

硒是人體必需的微量元素，硒缺乏可造成人體重要器官功能失調(diào)?？松讲?、惡性腫瘤、高血壓、冠心病、肝病、貧血、大骨節(jié)病、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、阿爾茨海默病、癲癇等疾病均與機(jī)體缺硒有關(guān)[1-3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，缺硒還與IgA腎病、原發(fā)性腎小球疾病（PGD）、急性腎損傷（AKI）、慢性腎功能衰竭（CRF）等腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[4-9]。本文對(duì)硒與腎臟疾病的關(guān)系研究進(jìn)展作一綜述，以期為腎臟疾病的治療提供新思路。

1　硒的體內(nèi)代謝過程

硒以有機(jī)和無(wú)機(jī)兩種形式存在，人體主要通過腸道吸收入血，十二指腸是其主要吸收部位。無(wú)機(jī)硒通過被動(dòng)擴(kuò)散經(jīng)腸壁吸收入血，有機(jī)硒則在小腸中被轉(zhuǎn)化為硒代氨基酸（Se-Met），以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)形式被吸收入血。有機(jī)硒的吸收大于無(wú)機(jī)硒。硒吸收入血后，約90%與血漿蛋白結(jié)合形成硒蛋白，10%以游離硒形式存在[10]。硒蛋白作為一種運(yùn)輸形式將硒運(yùn)送到全身各器官和組織，其中腎臟含量最高，肝臟、心臟、胰腺和肌肉含硒量也較高。硒在組織中主要以Se-Met和硒代胱氨酸（Se-Cys）形式儲(chǔ)存[11]。硒主要以三甲基硒離子形式經(jīng)腎臟排泄，肺、腸道、汗液和毛發(fā)等途徑也可少量排泄。飲食中硒的化學(xué)形式和量、年齡、健康狀況以及是否存在硫、重金屬、維生素等因素均可影響硒在體內(nèi)的代謝。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，硒的代謝存在性別差異，這可能與性激素參與調(diào)控硒蛋白合成相關(guān)RNA的轉(zhuǎn)錄以及轉(zhuǎn)錄后表達(dá)有關(guān)[12]。硒是某些硒蛋白酶合成的必需成分，如谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），它大部分在腎臟的近端小管合成，再分泌入血而發(fā)揮生理作用[13]。人體調(diào)控硒從組織釋放到血漿里或是組織從血漿里吸收的作用機(jī)制目前尚未清楚。

2　硒的分子生物學(xué)特性

人類蛋白質(zhì)組中存在25種硒蛋白，主要包括GSH-Px家族、硫氧還蛋白還原酶家族（TrxRs）、脫碘酶家族（DIOs）等[14]。現(xiàn)已公認(rèn)，GSH-Px、谷胱甘肽磷脂氫過氧化物酶（PHGPx）是硒的生物活性形式，其活性中心是Se-Cys；硒蛋白-P（Se-P）含有10個(gè)Se-Cys，其功能可能是硒的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也可能屬于氧化還原酶類；Ⅰ型碘甲腺原氨酸5′-脫碘酶（5′-ID-I）是含硒酶，1分子酶含1原子硒，活性中心是Se-Cys，由TGA編碼，其功能是催化甲狀腺激素（T4）向其活性形式三碘甲狀腺原氨酸（T3）的轉(zhuǎn)化。

3　硒的生物學(xué)作用

目前認(rèn)為只有與血漿蛋白結(jié)合的硒蛋白才具有生物學(xué)作用，且為機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)所調(diào)節(jié)。硒的主要生物學(xué)作用如下。

3.1抗氧化作用硒是人體正常運(yùn)轉(zhuǎn)所必要的硒蛋白的必需組分，Se-Cys是GSH-Px活性位點(diǎn)的一部分[15]。GSH-Px可催化還原型谷胱甘肽（GSH）變成氧化型谷胱甘肽（GSSG），使有毒的過氧化物變?yōu)闊o(wú)毒的羥基化物，從而有效清除體內(nèi)的氧自由基，保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能不受氧自由基破壞。

3.2抗毒作用硒與重金屬有很強(qiáng)的親和力，在體內(nèi)能與汞、甲基汞、鎘、砷、鉛等重金屬結(jié)合成金屬硒蛋白復(fù)合物而解毒，并使金屬排出體外而拮抗重金屬的毒性反應(yīng)[16]。

3.3抗癌作用硒可抑制癌細(xì)胞DNA合成，誘導(dǎo)癌細(xì)胞程序性死亡，阻止癌細(xì)胞分裂與生長(zhǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞的入侵；也可改善免疫功能、血清細(xì)胞因子含量以及CD8+、CD4+T淋巴細(xì)胞比值，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[17]。硒酶的抗氧化作用，有助于預(yù)防癌癥。硒也能通過生成活性氧，發(fā)揮腫瘤選擇性細(xì)胞毒反應(yīng)[18]?，F(xiàn)已證實(shí),鼻咽癌、喉癌、口腔癌、扁桃體癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌和白血病等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與缺硒有關(guān)[19-23]。血清硒含量的高低與腫瘤患者癌細(xì)胞的浸潤(rùn)程度、惡性程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存期和預(yù)后相關(guān)。

3.4調(diào)節(jié)免疫作用硒廣泛分布于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中，既可促進(jìn)特異性體液免疫功能，增加體內(nèi)抗體水平，也能增強(qiáng)非特異性免疫功能、吞噬細(xì)胞的吞噬功能和殺菌能力[24]。硒缺乏可使淋巴組織內(nèi)成熟T細(xì)胞數(shù)目減少、T細(xì)胞依賴的抗原抗體反應(yīng)受損或使T細(xì)胞增殖受損，直接導(dǎo)致免疫功能不全[25-26]。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)硒治療使缺硒患者血清硒濃度上升后，細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)（INF-γ等細(xì)胞因子增多，T細(xì)胞增殖高峰提前，Th細(xì)胞增多），脊髓灰質(zhì)炎病毒清除速度上升[27]。Hurwitz等[28]對(duì)450例HIV血清陽(yáng)性患者進(jìn)行雙盲隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)硒治療可以提高患者免疫力，延緩HIV感染進(jìn)展，間接升高CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

3.5調(diào)節(jié)甲狀腺激素代謝作用甲狀腺含硒量較高，硒在甲狀腺激素合成、活化及代謝中起重要作用。甲狀腺內(nèi)含有多種含硒蛋白，其中最重要的是GSH-Px和脫碘酶（ID）。前者是甲狀腺組織中重要的抗氧化劑，保護(hù)甲狀腺細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。后者是一組與甲狀腺激素代謝相關(guān)的酶，硒對(duì)維持這些酶的正常活性至關(guān)重要。人體硒缺乏是碘缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)功能異常的輔助因素，其結(jié)果可致地方性克丁病和黏液性水腫。此外，缺硒還可使甲狀腺激素的關(guān)鍵代謝酶、ID1、ID2、ID3和硒蛋白的水平降低、活性減弱，進(jìn)而導(dǎo)致T4轉(zhuǎn)化為T3受阻，使T3水平下降，影響甲狀腺功能[29]。

3.6心血管保護(hù)作用缺硒與高血壓、冠心病、心律失常等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。富硒地區(qū)居民心血管疾病發(fā)病率明顯低于缺硒地區(qū)。急性冠脈綜合征患者肌鈣蛋白I的水平、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)以及心功能不全患者的左心室射血分?jǐn)?shù)均與硒水平低密切相關(guān)[30-32]。補(bǔ)硒則可通過減輕氧化應(yīng)激、降低間隙連接蛋白43去磷酸化、下調(diào)TNF-α表達(dá)，縮小心肌梗死面積、改善心肌梗死后心室重構(gòu)、減輕心肌再灌注損傷，保護(hù)心功能[33]；也可通過增加GSH-Px等抗氧化劑的活性，抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活，減少血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，顯著抑制氧化應(yīng)激激活的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少血管平滑肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減少氧化應(yīng)激增強(qiáng)所引起的血管平滑肌細(xì)胞鈣化[33-34]。此外，補(bǔ)硒還可能在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和改善心力衰竭癥狀中發(fā)揮作用[35-36]?？傊赏ㄟ^清除氧自由基，減輕脂質(zhì)過氧化修飾和血小板聚集，調(diào)節(jié)TNF-α等炎性介質(zhì)等環(huán)節(jié)，對(duì)心血管起重要保護(hù)作用。

4　硒與腎臟疾病的關(guān)系

硒是若干抗氧化酶類自由基清除劑的必需組分，可保護(hù)腎臟免受氧化損傷，也能加強(qiáng)維生素E、輔酶Q-10等非酶類自由基清除劑的抗氧化作用，減輕氧化損傷對(duì)腎臟的損害。此外，硒還能通過GSH-Px控制H2O2的釋放來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞殺傷作用，保護(hù)腎臟。研究證實(shí)，AKI、CRF、IgA腎病、PGD等多種腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展與硒的代謝有關(guān)[4-9，37]。

4.1硒與PGDBellisola等[4]對(duì)14例IgA腎病患者（其中8例腎功能正常，6例腎功能受損）和14例健康者補(bǔ)硒前后的血硒含量以及血漿中GSH-Px、紅細(xì)胞胞質(zhì)中的GSH-Px和血小板胞質(zhì)中的GSH-Px的含量及活性進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果顯示，IgA腎病患者補(bǔ)硒前血硒和含硒酶類活性均低于健康者，補(bǔ)硒治療后可使腎功能正常的8例患者血小板胞質(zhì)中的GSH-Px活性部分恢復(fù)，而腎功能有損傷的6例IgA腎病患者血小板胞質(zhì)中的GSH-Px活性幾乎沒有變化。這提示缺硒可導(dǎo)致IgA腎病患者抗氧化能力下降，致其病情加重，而早期適當(dāng)補(bǔ)硒治療有助于恢復(fù)部分腎功能正常的IgA腎病患者的抗氧化能力，改善病情。一項(xiàng)對(duì)45例PGD患者血漿硒、GSH-Px、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量的變化及相互關(guān)系的研究結(jié)果顯示，與健康者比較，PGD患者血漿硒、GSH-Px、SOD含量明顯下降，MDA含量明顯升高；血硒含量與GSH-Px、SOD呈顯著正相關(guān)，與MDA呈顯著負(fù)相關(guān)；血清肌酐水平與血漿硒、GSHPx、SOD呈顯著負(fù)相關(guān)，而與MDA呈顯著正相關(guān)[5]。這提示缺硒使機(jī)體抗氧化能力減弱，導(dǎo)致活性氧及其引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)不僅是導(dǎo)致PGD發(fā)生、發(fā)展的重要的非免疫性因素之一，也是使其病變進(jìn)行性發(fā)展、腎功能不斷毀損的重要因素之一。而補(bǔ)硒治療糾正缺硒狀態(tài)，增強(qiáng)GSH-Px、SOD活性，降低MDA含量，減輕氧化損傷對(duì)腎臟的致病作用，在PGD的治療中可能具有重要意義。文獻(xiàn)報(bào)道[38-39]，與健康者相比，腎病綜合征急性期患者血硒水平明顯降低、血MDA含量明顯升高，病情緩解后MDA含量恢復(fù)正常。這提示低硒導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力下降可能是腎病綜合征患者急性期氧化應(yīng)激增強(qiáng)，病情加重的原因之一。Mishra等[39]對(duì)48例兒童原發(fā)性腎病綜合征急性發(fā)作期體內(nèi)的氧化應(yīng)激情況進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)患者血硒明顯低于復(fù)發(fā)患者，而非頻繁復(fù)發(fā)患者和頻繁復(fù)發(fā)患者之間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，緩解期患者血硒明顯低于正常對(duì)照者，而長(zhǎng)期緩解者雖仍低于正常對(duì)照者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者認(rèn)為復(fù)發(fā)患者血硒水平升高的原因，可能與患者接受激素治療有關(guān)。Fydryk等[40]在對(duì)一組63例激素敏感型非頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合征患者的研究中，也證實(shí)大劑量潑尼松治療后，患者血清硒水平和GSH-Px活性均較治療前明顯升高，認(rèn)為可能與大劑量潑尼松增加硒的吸收和代謝有關(guān)。此外，腎病綜合征患者因大量蛋白尿致血漿白蛋白明顯降低，可使硒蛋白明顯減少，硒的生物學(xué)作用難以發(fā)揮，尤其抗氧化作用減弱是本病病情加重的重要因素之一。而糖皮質(zhì)激素治療可通過改善腎小球?yàn)V過膜的通透性，使尿蛋白丟失減少，血漿白蛋白回升，硒蛋白含量增加，硒的抗氧化等生物活性作用得以充分發(fā)揮，腎病綜合征的病情得以改善。

4.2硒與慢性腎臟?。–KD）研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者血漿硒水平和紅細(xì)胞GSH-Px活性均明顯降低，且血硒水平與血肌酐和尿素氮水平呈顯著負(fù)相關(guān)，與總蛋白及白蛋白水平呈顯著正相關(guān)[41-43]。低硒狀態(tài)可使CKD患者體內(nèi)硒蛋白或含硒酶活性降低，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，免疫調(diào)節(jié)異常、甲狀腺激素代謝異常和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一系列的影響[8，44-45]。CKD患者體內(nèi)低硒狀態(tài)的原因主要與這些患者硒的攝入量減少、吸收不良和血中游離硒增多致其排泄增加等因素有關(guān)，尤其CKD5期和透析患者血硒水平更低。隨著CKD患者病情進(jìn)展，血硒水平逐漸下降，導(dǎo)致GSH-Px的合成原料不足，活性逐漸降低。反之，CKD患者腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷進(jìn)行性加重，且病變多不可逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致GSH-Px的主要合成場(chǎng)所被破壞，使其活性更低，兩者互為因果，使CKD病變進(jìn)行性加重。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充亞硒酸鈉可顯著減輕單側(cè)輸尿管梗阻模型大鼠腎間質(zhì)纖維化程度，其機(jī)制可能與硒的抗氧化作用，下調(diào)腎組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)和抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（TEMT）有關(guān)[46-47]。

4.3硒與CRF臨床對(duì)硒與CRF的相關(guān)性、CRF患者因硒缺乏導(dǎo)致腎功能障礙的發(fā)病機(jī)制以及補(bǔ)硒對(duì)CRF患者的治療作用進(jìn)行了深入研究。Tonelli等[48]對(duì)包含2 939例血液透析患者的46個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，血液透析患者的血硒含量明顯低于普通人群。一項(xiàng)針對(duì)1 041例血液透析患者的前瞻性隊(duì)列研究表明[49]，血液透析患者血清硒水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，尤其是感染性疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)。血清硒水平降低可能導(dǎo)致免疫功能障礙，進(jìn)而增加血液透析患者感染性疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Pakfetrat等[50]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性非臥床腹膜透析患者與血液透析患者一樣，血硒含量也明顯低于普通人群，低硒可能與透析患者長(zhǎng)期慢性氧化應(yīng)激有關(guān)。多項(xiàng)對(duì)硒與CRF相關(guān)性的研究也發(fā)現(xiàn)，CRF非透析和血液透析患者全血硒水平明顯降低，GSH-Px和SOD活性降低、MDA水平升高，血液透析患者GSH-Px顯著低于非透析患者；血硒與GSH-Px和SOD呈顯著正相關(guān)，與MDA呈顯著負(fù)相關(guān)[5，8，51]。這提示缺硒可使CRF患者體內(nèi)含硒酶類活性減低，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，氧自由基產(chǎn)生增多，進(jìn)而引起或加重腎臟病變，而血液透析可使血硒水平和GSH-Px活性進(jìn)一步降低，加重氧化損傷。此外，上述研究還發(fā)現(xiàn)CRF患者血硒狀態(tài)與TT3、FT3呈顯著正相關(guān)，與甲狀旁腺激素（PTH）呈顯著負(fù)相關(guān)。這提示CRF患者甲狀腺激素水平的異?？赡芘c低硒和高PTH相關(guān)。Morris-Stiff等[52]對(duì)40例接受腎移植的CRF患者，分別于移植前和移植后3、6、12個(gè)月進(jìn)行血硒檢測(cè)，結(jié)果顯示30例患者移植前血硒濃度明顯降低，但大多數(shù)在移植后3個(gè)月恢復(fù)正常；接受環(huán)孢素或他克莫司藥物治療的患者在移植后3、6、12個(gè)月時(shí)血硒濃度均明顯高于基線值，但出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)和巨細(xì)胞病毒感染者血硒水平仍顯著下降。這提示硒缺乏造成的抗氧化能力減弱可能是慢性移植腎病的發(fā)病原因之一。

4.4硒與糖尿病腎?。―KD）DKD是終末期腎病（ESRD）最常見的病因[53]，也是全球ESRD和心血管疾病死亡的主要原因[54]。持續(xù)高血糖可致晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）過度蓄積，AGEs與AGEs受體相互作用誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)在DKD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[55-56]。氧化應(yīng)激、AGEs等均可誘導(dǎo)鈣黏附蛋白E（E-cadherin）的表達(dá)下降，導(dǎo)致TEMT的發(fā)生，促進(jìn)DKD患者的腎間質(zhì)纖維化[57-58]。有研究表明，DKD患者血漿硒和GSH-Px顯著降低[59]。給糖尿病大鼠補(bǔ)充硒可預(yù)防氧化應(yīng)激、防止腎臟損傷，改善葡萄糖內(nèi)環(huán)境和增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性。查火兵等[60]研究發(fā)現(xiàn)，亞硒酸鈉干預(yù)組可使DKD大鼠腎組織足細(xì)胞裂孔膜蛋白Nephrin的表達(dá)顯著增多，而腎臟病變明顯減輕，血清肌酐和尿蛋白明顯降低。這提示補(bǔ)硒可能通過抗氧化、增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性、促進(jìn)腎組織Nephrin表達(dá)上調(diào)，改善DKD大鼠的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)，減輕腎臟損害，改善腎功能。Roy等[61]研究顯示，亞硒酸鈉可通過升高腎組織抗氧化酶的活性，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，降低細(xì)胞凋亡率等作用，從而對(duì)DKD大鼠發(fā)揮重要的腎臟保護(hù)作用。

5　小結(jié)

微量元素硒作為體內(nèi)抗氧化酶的重要組分在維持人體健康中發(fā)揮著十分重要的作用。缺硒可能是IgA腎病、CRF等多種腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展的非免疫性致病因素。補(bǔ)硒可能通過減輕氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制炎癥因子釋放、下調(diào)TGF-β1等細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)和抑制TEMT等作用，減輕腎臟病變，改善患者的臨床表現(xiàn)和腎功能。當(dāng)然，目前硒與腎臟疾病相關(guān)性的研究尚有許多未知領(lǐng)域亟待探索，其具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

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