序貫腹腔熱灌注間隔腹腔注射化療對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的效果觀察

張志平　殷永芳　張謀成　胡禮　楊斌　嚴(yán)志龍

胃癌是世界范圍內(nèi)第四大常見腫瘤，位居癌癥相關(guān)死亡原因的第2位[1]。進(jìn)展期胃癌侵及漿膜層，易出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，15%～50%的患者初診時(shí)即存在腹膜轉(zhuǎn)移，35%～50%患者術(shù)后復(fù)發(fā)的主要形式為腹膜轉(zhuǎn)移[2]。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移常采取姑息治療，預(yù)后差，患者中位生存時(shí)間約6個(gè)月[3]。如何提高胃癌繼發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移患者的療效一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)及難點(diǎn)。近年來臨床興起的腹腔熱灌注化療（HIPEC）是指將含化療藥物的灌注液精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時(shí)間，預(yù)防和治療腹膜的種植轉(zhuǎn)移。HIPEC利用腫瘤細(xì)胞耐熱性差、熱效應(yīng)與抗腫瘤藥物的協(xié)同作用，以及充分灌注、持續(xù)沖刷、洗脫、過濾腫瘤細(xì)胞的原理，在胃癌繼發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移的治療中取得了良好效果[4-6]。腹腔內(nèi)-全身新輔助化療方案（NIPS）是指同時(shí)聯(lián)用紫杉醇和替吉奧，將腹腔注射化療（IPC）與口服或靜脈全身性化療相結(jié)合，對胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行術(shù)前化療。然而，HIPEC需不斷腹腔置管，存在持續(xù)給藥困難，化療連貫性不夠理想；而IPS對化療藥物在腹腔內(nèi)彌散充分性尚還欠缺。基于以上考慮，筆者團(tuán)隊(duì)采用序貫HIPEC間隔IPC的方法治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料回顧2016年8至12月本院胃腸外科收治的胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者17例，其中男12例，女5例；年齡43～74歲，平均56.8歲。本組患者均為胃癌初治，KPS體力評分≥70分，均有不同程度上腹部疼痛、不適癥狀，胃鏡及活檢病理確診胃癌，B超及CT等影像學(xué)檢查均發(fā)現(xiàn)胃癌伴中-大量腹水，排除肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，常規(guī)口服稀鋇造影排除系膜攣縮。

1.2化療方法

1.2.1HIPEC患者全身麻醉后，臍下作縱行1cm切口，氣腹針穿刺充入二氧化碳?xì)怏w，形成12～14 cmH2O壓力的氣腹。直視下分別于左、右腹直肌外側(cè)緣及臍上、下5cm穿刺置入4個(gè)trocar，左上為直徑1cm的trocar，其余均為直徑0.5cm的trocar；常規(guī)留取200ml腹水送脫落細(xì)胞學(xué)檢查，并切取2～3處腹膜結(jié)節(jié)送病理學(xué)檢查；分別于肝臟膈面、脾窩及右盆腔各留置1條有多個(gè)側(cè)孔的硅膠導(dǎo)管，于右下腹、左下腹、右上腹和左上腹壁引出固定，體外循環(huán)管路連接溫?zé)峄煿嘧C(jī)（廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司，BR-TRG-Ⅱ型），予0.9%氯化鈉注射液3 000～5 000ml中加入紫杉醇（澳大利亞Hospira Australia Pty Ltd公司，規(guī)格：5ml∶30mg，批準(zhǔn)文號H20150350）20mg/m2，43℃，400ml/min進(jìn)水速度，循環(huán)熱灌注化療60min；結(jié)束后允許腹腔存留灌注液，但不超過1 500ml，關(guān)閉循環(huán)管路，術(shù)后48h內(nèi)進(jìn)行第2次HIPEC，共2次。第2次HIPEC后復(fù)查患者血常規(guī)、肝功能，如患者無嚴(yán)重惡心、嘔吐、腹脹，生命體征穩(wěn)定，排除骨髓抑制及肝功能損害，剩余劑量紫杉醇135mg/m2靜脈化療，同時(shí)開始口服替吉奧膠囊（日本大鵬藥品工業(yè)株式會社，規(guī)格：20mg/粒，批準(zhǔn)文號H20090045）40mg/m2d1～d14方案口服化療。

1.2.2 IPC3周后患者再次入院評估，并在B超引導(dǎo)下置入腹腔穿刺管，腹腔內(nèi)注射紫杉醇20 mg/m2d1、d8聯(lián)合紫杉醇75mg/m2d1、d8靜脈滴注+替吉奧膠囊40mg/m22次/d口服d1～d14，3周/次方案化療。

1.2.3序貫治療上述1個(gè)周期的序貫治療后評估患者癥狀、體征、一般情況及體重增減情況，并復(fù)查腹部CT評估原發(fā)病灶、腹水、腹膜結(jié)節(jié)情況；排除全身麻醉下腹腔鏡探查禁忌證后行第2次腹腔鏡探查置管，方法同前，并行第2周期序貫治療。

1.3療效評價(jià)序貫治療2個(gè)周期后，按WHO標(biāo)準(zhǔn)評判療效。腹水完全消失并維持4周以上為完全緩解，腹水減少1/2以上為部分緩解，其余為無緩解。對于療效達(dá)到完全緩解的患者，評估原發(fā)病灶可切除性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者手術(shù)耐受性，無手術(shù)禁忌證選擇行腹腔鏡探查；對于部分緩解或無緩解的患者繼續(xù)維持化療。

1.4結(jié)果本組1例患者行1次HIPEC后拒絕再次治療失訪；余16例患者經(jīng)2個(gè)周期序貫化療后完全緩解7例，部分緩解9例。完全緩解患者出現(xiàn)肝多發(fā)轉(zhuǎn)移1例，其余6例患者行腹腔鏡探查后行姑息性切除手術(shù)（4例患者行姑息性遠(yuǎn)端胃切除，2例患者行姑息性全胃切除），術(shù)中行原方案HIPEC，術(shù)后48h再次HIPEC 1次，術(shù)后3～4周后開始行輔助化療。截至本文收稿，行姑息性手術(shù)的6例患者術(shù)后中位隨訪時(shí)間7.1個(gè)月，均無腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)。

2　討論

胃癌常在腹腔、盆腔形成區(qū)域性腹膜癌結(jié)節(jié)，這一現(xiàn)象是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、進(jìn)展及醫(yī)源性播散的結(jié)果，也是中晚期胃癌常見并發(fā)癥之一。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療較為棘手，由于化療藥物劑量限制性和腹膜血漿屏障的存在，全身靜脈化療效果差。而腹腔直接給藥，細(xì)胞毒性藥物可以增加與游離腫瘤細(xì)胞、腫瘤結(jié)節(jié)接觸的概率，最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞。目前研究認(rèn)為借助腹腔熱灌注化療儀的HIPEC技術(shù)具有精準(zhǔn)控溫、恒定流速特點(diǎn)，利用腫瘤細(xì)胞不耐熱，發(fā)揮熱療與化療的協(xié)同作用；另一方面，也會通過覆蓋肝、脾、胃、小腸和結(jié)直腸及腸系膜腹膜臟層而被吸收進(jìn)入門靜脈，提高對潛在的肝臟微轉(zhuǎn)移灶的治療效果[5-6]。

紫杉醇通過聚合微管發(fā)揮抗細(xì)胞有絲分裂作用，有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，其單藥緩解率達(dá)20%。2007年美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）胃癌治療指南將紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案推薦為晚期胃癌的一線方案（I類推薦）。Markman等[7]的研究已證實(shí)，紫杉醇分子量大，腹腔內(nèi)給藥后可以延緩腹膜的吸收，延長局部作用時(shí)間，對存在微小殘留灶的腹腔惡性腫瘤患者在局部治療上具有不可比擬的優(yōu)勢。腹腔內(nèi)與血液中藥物濃度高峰比達(dá)到1 000∶1，其在腹腔內(nèi)可持續(xù)作用48 h。最近的藥代動力學(xué)研究表明，紫杉醇的藥代動力學(xué)是非線形的，延長的或反復(fù)的紫杉醇治療可增加療效[8]。

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，預(yù)后差，對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療重在預(yù)防，其治療關(guān)鍵時(shí)期為腹腔游離腫瘤細(xì)胞脫落至形成肉眼可見癌結(jié)節(jié)的時(shí)期。胃癌一旦出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移、惡性腹水，即使聯(lián)合HIPEC及靜脈全身化療等綜合抗腫瘤治療，患者中位生存時(shí)間約12.8個(gè)月。HIPEC固然存在上述優(yōu)點(diǎn)，但實(shí)施過程中存在反復(fù)、持續(xù)給藥困難，因此序貫HIPEC間隔IPC的方法可間斷持續(xù)給藥，充分發(fā)揮紫杉醇藥物特性。

本組患者胃癌初治伴腹水，腹膜結(jié)節(jié)活檢和/或游離癌細(xì)胞檢測證實(shí)胃癌伴腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，行腹腔鏡探查，腹腔置管紫杉醇HIPEC后，間隔48h即行第2次HIPEC。13例患者再次腹腔鏡探查可見腹膜癌結(jié)節(jié)明顯減少，16例患者腹水不同程度減輕，1例患者因自身原因終止治療失訪；其中6例患者維持2次序貫治療后，原發(fā)病灶緩解，腹水消失，獲得姑息性切除原發(fā)病灶的機(jī)會（遠(yuǎn)端胃切除4例，全胃切除2例），截至本文收稿，該6例患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)。

綜上所述，序貫HIPEC間隔IPC的方法治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，可為患者爭取較好的治療效果，較長的生存時(shí)間，值得臨床借鑒。

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