中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能磁共振成像臨床診斷轉(zhuǎn)化應(yīng)用之路：挑戰(zhàn)與突破

盧光明 張志強(qiáng)

狹義的fMRI特指血氧水平依賴性功能磁共振成像（BOLD?fMRI），自該項(xiàng)技術(shù)問世近30年來，以其適宜的高時(shí)間和空間分辨力及無創(chuàng)性優(yōu)點(diǎn)，在揭示神經(jīng)功能機(jī)制方面獲得廣泛、深入的應(yīng)用，成為目前深受歡迎的多學(xué)科交叉腦成像技術(shù)，推動(dòng)腦科學(xué)的發(fā)展［1?2］。應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，盡管fMRI甫一出現(xiàn)即受到重視，用于神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)前重要功能區(qū)的定位，但是迄今其臨床診斷的轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍相對(duì)遲滯，多用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理生理學(xué)機(jī)制的臨床前研究［3?4］。本文擬從 fMRI原理、技術(shù)研發(fā)和臨床診斷轉(zhuǎn)化應(yīng)用特點(diǎn)方面，分析其存在問題、展望其發(fā)展方向。

fMRI作為一項(xiàng)面向基礎(chǔ)研究的應(yīng)用技術(shù)，良好的敏感性和穩(wěn)定性是必要條件，而成為一項(xiàng)有效的臨床診斷技術(shù)，還需要顯著提高特異性［5］，首先，把基于組分析（group analysis）的基礎(chǔ)研究模式轉(zhuǎn)化為基于個(gè)體分析（individual analysis）的模式［3，6］；其次，把基礎(chǔ)研究中豐富但繁雜的指標(biāo)和詳細(xì)但繁瑣的分析過程轉(zhuǎn)化為適用于臨床的精煉有效的指標(biāo)和簡(jiǎn)潔直接的分析過程［6］；最后，要求數(shù)據(jù)采集技術(shù)具有規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化流程［7］。

一、基于個(gè)體分析模式的轉(zhuǎn)化應(yīng)用

目前的fMRI技術(shù)設(shè)計(jì)和工具研發(fā)［包括統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（SPM）、FSL軟件、AFNI軟件等］多基于基礎(chǔ)研究的組分析模式，大致體現(xiàn)在三方面：（1）空間標(biāo)準(zhǔn)化，是基于立體定向神經(jīng)外科的一項(xiàng)定量坐標(biāo)化分析策略，應(yīng)用于基礎(chǔ)研究時(shí)，可以使人腦數(shù)據(jù)的空間信息整齊、統(tǒng)一和規(guī)范，適用于對(duì)生理學(xué)機(jī)制和病理學(xué)機(jī)制研究的組分析模式，是目前腦成像圖像分析工具的通用步驟［8］；但是，空間標(biāo)準(zhǔn)化也可以導(dǎo)致影像學(xué)數(shù)據(jù)個(gè)體特征的缺失，需要發(fā)展保留個(gè)體信息的空間配準(zhǔn)策略。（2）基于連續(xù)變量參數(shù)統(tǒng)計(jì)的組分析，進(jìn)行fMRI等影像學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析時(shí)不僅考量樣本間變量，還應(yīng)加權(quán)考量時(shí)間和空間信息［9］，這使得臨床診斷轉(zhuǎn)化的決策過程復(fù)雜、繁瑣。研發(fā)面向臨床診斷的個(gè)體分析技術(shù)意義重大，如任務(wù)態(tài)廣義線性模式激活指標(biāo)；在大規(guī)模數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上研發(fā)適用于臨床決策的非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法如個(gè)體影像逐次遞歸法［10］、置換檢驗(yàn)等，以及引入模式識(shí)別等人工智能診斷技術(shù)［11?12］。（3）影像學(xué)指標(biāo)的穩(wěn)定性，作為臨床診斷技術(shù)，檢測(cè)病變時(shí)應(yīng)具有較高的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。fMRI因其特殊成像［基于梯度回波序列（GRE）］特征，易受各種生理因素和環(huán)境因素的干擾，信號(hào)穩(wěn)定性不佳，后者又影響其特異性，因此，在大規(guī)模評(píng)價(jià)指標(biāo)穩(wěn)定的基礎(chǔ)上研發(fā)穩(wěn)定的成像序列和分析指標(biāo)意義重大［13］。

二、精煉有效的指標(biāo)和簡(jiǎn)潔直接的分析過程

在fMRI數(shù)據(jù)采集、圖像處理和數(shù)據(jù)分析過程中，存在大量需權(quán)衡參數(shù)設(shè)置的步驟，如數(shù)據(jù)采集過程中需平衡重復(fù)時(shí)間（TR）與采集范圍的關(guān)系、數(shù)據(jù)處理時(shí)需設(shè)置適宜的平滑核以平衡信噪比（SNR）與空間分辨力、分析時(shí)需選擇合適的閾值平衡假陽(yáng)性與假陰性等；詳細(xì)且自由的可選擇性參數(shù)設(shè)置雖便于進(jìn)行研究的合理化調(diào)整，但也可能造成結(jié)果變異較大，從而影響診斷決策，且繁瑣的步驟不適用于臨床應(yīng)用［14］。fMRI技術(shù)發(fā)展迅速，目前發(fā)展出豐富的分析指標(biāo)，可以分為兩種類型，一種是用于神經(jīng)活動(dòng)定位的局域指標(biāo)［包括激活強(qiáng)度、低頻振幅（ALFF）、局域一致性（ReHo）、連接密度等］［15］，另一種是用于反映各腦區(qū)之間的網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)（包括有向和無向功能連接、基于圖論分析的指標(biāo)等）［16］。不同指標(biāo)可以從多方面反映神經(jīng)活動(dòng)特征，但是指標(biāo)眾多也可能造成結(jié)果不統(tǒng)一，例如，定位致灶或檢測(cè)異常神經(jīng)活動(dòng)傳播時(shí)，不同指標(biāo)產(chǎn)生的結(jié)果不盡一致甚至相互矛盾，影響臨床診斷效果［7］。因此，基于明確的疾病模型（如準(zhǔn)確的致灶、明確傳播途徑的局灶性癲、帕金森病等）和大規(guī)模數(shù)據(jù)分析的方法學(xué)驗(yàn)證具有重要意義。同時(shí)，聯(lián)合多模態(tài)技術(shù)，對(duì)非定量BOLD?fMRI信號(hào)的生理學(xué)意義（如神經(jīng)活動(dòng)、腦血流動(dòng)力學(xué)、葡萄糖和氧代謝等）進(jìn)行研究，也具有重要意義［17］。

三、fMRI臨床應(yīng)用技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化

面向基礎(chǔ)研究的fMRI，從任務(wù)試驗(yàn)范式、數(shù)據(jù)采集、圖像處理到數(shù)據(jù)分析，每一步驟均有較多的可選擇性參數(shù)設(shè)置，以滿足不同研究條件的最優(yōu)化；然而繁瑣的步驟和不同的參數(shù)設(shè)置造成的結(jié)果不一致，影響臨床應(yīng)用。因此，fMRI技術(shù)的規(guī)范化和參數(shù)設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)化意義重大。應(yīng)在多中心、大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，在具體臨床應(yīng)用目的要求下，對(duì)任務(wù)試驗(yàn)范式、數(shù)據(jù)采集、圖像處理和數(shù)據(jù)分析的全流程進(jìn)行質(zhì)量控制［11］，制定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)fMRI技術(shù)路徑的規(guī)范化，是fMRI臨床診斷轉(zhuǎn)化應(yīng)用的關(guān)鍵。

綜上所述，盡管BOLD?fMRI在腦科學(xué)研究方面發(fā)揮重要作用，但其在臨床診斷應(yīng)用方面尚存較大距離，需大量轉(zhuǎn)化研究工作。今后的工作重點(diǎn)是，在明確疾病模型和大規(guī)模數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)fMRI指標(biāo)的穩(wěn)定性，并研發(fā)新的敏感性和特異性更高的分析指標(biāo)以及更先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)，對(duì)fMRI數(shù)據(jù)采集、圖像處理和數(shù)據(jù)分析的全流程進(jìn)行規(guī)范化，研發(fā)面向個(gè)體分析的數(shù)據(jù)處理工具、選擇并研發(fā)適宜的統(tǒng)計(jì)分析方法、聯(lián)合多模態(tài)技術(shù)理清fMRI指標(biāo)的意義等，積極推動(dòng)fMRI臨床診斷的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

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