熱休克蛋白90在胃癌研究中的進展

,,, , ,,*

(1.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所；腫瘤細(xì)胞與分子病理學(xué)湖南省重點實驗室,湖南 衡陽 421001；2.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)卓越醫(yī)師班本科生)

胃癌(Gastric cancer,GC)是我國最常見的消化道腫瘤，好發(fā)于40到60歲，大部分患者確診時已為晚期[1]。胃癌最常見的類型是胃腺癌，約占95%。其他罕見類型包括鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌和未分化癌。胃腺癌分為兩種：彌漫型和腸型。腸型比彌漫型更為常見，預(yù)后更好，多見于男性和老年人中，通常與腸化生和幽門螺桿菌感染有關(guān)。年輕女性以彌漫型為主。盡管目前在胃癌臨床治療上采取了手術(shù)、放化療以及基因治療等各種新策略，但生存率仍不超過40%[2]。轉(zhuǎn)移是影響胃癌預(yù)后的主要原因。目前胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機制仍不十分清楚。

最早發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)大量存在于原核和真核生物中，由于其在細(xì)胞中的生理和保護作用而被稱為分子伴侶，其表達(dá)是由熱休克或其他應(yīng)激源誘導(dǎo)的。熱休克蛋白在合成多肽、控制蛋白質(zhì)數(shù)量、蛋白折疊、蛋白活性和蛋白降解過程中發(fā)揮重要作用[3]。熱休克蛋白一般按分子量分類，包括大分子熱休克蛋白(100～110 KD)、 HSP90(83～93 KD)、 HSP70(66～78 KD)、 HSP60以及小分子熱休克蛋白(15～30 KD)[4]。熱休克蛋白是具有ATP酶活性的ATP依賴性蛋白。熱休克因子(heat shock factor ，HSF)作為熱休克蛋白的誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是大多數(shù)熱休克蛋白表達(dá)所必需的。熱休克元件(heat shock element,HSE)是位于熱休克蛋白基因上游的順式作用序列，其中熱休克因子可以結(jié)合并誘導(dǎo)熱休克蛋白基因表達(dá)[5]。HSP70和HSP27兩者在抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老方面發(fā)揮著極其重要的作用。熱休克蛋白90(heat shock protein 90 ，HSP90)屬于熱休克蛋白家族中的一種類型，它在胃癌中高表達(dá)，其底物蛋白是胃癌生長轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為中的關(guān)鍵信號分子。HSP90與胃癌的生物學(xué)行為密切相關(guān)，其在胃癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等方面起著重要的作用。本文從HSP90在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制與表達(dá)意義，及HSP90 抑制劑在胃癌中的研究等方面作一綜述。

1 HSP90的結(jié)構(gòu)特點

人類的Hsp90主要有4種亞型：Hsp90α、Hsp90β、Grp94和TRAP1。前兩者均位于胞質(zhì)內(nèi)，后兩者分別位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中和線粒體基質(zhì)內(nèi)。同源二聚體α-α和β-β是Hsp90在胞漿內(nèi)主要存在形式，2個單體構(gòu)成一個同源二聚體。Hsp90α由730氨基酸組成，Hsp90β由724個氨基酸組成，兩者具有很高的同源性。與Hsp90α相比Hsp90β氨基酸末端無五氨基序列(QTQDQ)。誘導(dǎo)因素不同其效應(yīng)也不一樣，如熱容易誘導(dǎo)Hsp90α，加速腫瘤細(xì)胞生長；有絲分裂易誘導(dǎo)Hsp90β，與細(xì)胞結(jié)構(gòu)構(gòu)建和分化密切有關(guān)。Hsp90每個單體包括3個主要的結(jié)構(gòu)域：N-末端結(jié)構(gòu)(N-terminal domain，NT)、中間域(Middle，M)、C-末端結(jié)構(gòu)(C-terminal domain，CT)。 N-末端結(jié)構(gòu)是ATP/ADP的結(jié)合位點，擁有非常大的可塑性。當(dāng)ATP和Hsp90兩者結(jié)合后，該結(jié)構(gòu)域構(gòu)象重排，并使該區(qū)域出現(xiàn)短暫二聚化。中間域(M)通過與客戶蛋白(Client proteins)或其他分子伴侶等相結(jié)合來發(fā)揮主要作用，并且能產(chǎn)生ATP酶活性。C末端區(qū)域主要是鈣調(diào)蛋白結(jié)合位點，自身二聚化位點，靶蛋白結(jié)合位點。

2 HSP90的生物學(xué)作用

在細(xì)胞中，HSP90含量約占總蛋白的1%～2%，它通過與受體蛋白結(jié)合參與蛋白質(zhì)的激活與成熟過程。在胚胎發(fā)育時期，HSP90對促進骨骼、肌肉、神經(jīng)和視網(wǎng)膜的發(fā)育起著至關(guān)重要的作用。HSP90是具有內(nèi)在ATP酶活性的ATP依賴性分子，有助于蛋白質(zhì)折疊，客戶蛋白質(zhì)成熟和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運?？蛻舻鞍踪|(zhì)包括AKT(PI3K / AKT通路)、IL-6受體(JAK / STAT途徑)、BCR-ABL(RAS / ERK通路)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的關(guān)鍵信號途徑循環(huán)和IkB激酶(NF-kB途徑)。癌癥相關(guān)的HSP90客戶蛋白包括EGFR、IGF-1R、CDK4、AKT、ErbB2、c-Met、BCR-ABL、RET、雄激素受體、Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)、BRAF、NF-kB、HER2/ Neu、NPM-ALK、p53、神經(jīng)元一氧化氮合酶(nNOS)和HIF-1[6]。HSP90作為分子伴侶蛋白在分子伴侶結(jié)構(gòu)的維持、細(xì)胞周期及凋亡調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白正常功能發(fā)揮、激素信號傳遞與加快創(chuàng)面愈合等方面發(fā)揮重要作用。HSP90能促進新生的多肽進行正確的組裝折疊，或幫助受損傷的蛋白恢復(fù)其正常構(gòu)象，防止蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集，但并不組成這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)成分。HSP90是腫瘤細(xì)胞的增殖中不可缺少的成分，是許多癌基因信號通路中重要構(gòu)成部分，抑制 HSP90將阻滯多條致癌路徑，消耗下游客戶蛋白，促進腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。HSP90能協(xié)助許多信號蛋白正常功能的發(fā)揮，大部分蛋白質(zhì)參與抗凋亡調(diào)節(jié)。HSP90也能調(diào)控細(xì)胞骨架、形態(tài)和機動性，在細(xì)胞中表達(dá)水平升高能一方面改變細(xì)胞形態(tài)，另一方面增強細(xì)胞的遷移侵襲能力。

3 HSP90功能和活性的調(diào)節(jié)

ATP與HSP90 NH2-末端結(jié)合及ATP被 HSP90的腺苷三磷酸酶( ATPase)水解驅(qū)動 HSP90構(gòu)象循環(huán)，對HSP90的活性及功能至關(guān)重要。很多輔助分子伴侶通過與HSP90動態(tài)結(jié)合，導(dǎo)致其構(gòu)象發(fā)生改變，形成HSP90 構(gòu)象循環(huán)。真核細(xì)胞中多種輔助分子伴侶通過抑制或活化HSP90 ATPase及聚集下游客戶蛋白從不同的途徑調(diào)節(jié)HSP90功能。Hop也稱為應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白1 (stressinducible protein 1，Sti1) 或p60，作為HSP90的連接體分子，促進客戶蛋白轉(zhuǎn)移至HSP90。Hop/Sti1保持HSP90 開放構(gòu)象是通過穩(wěn)定HSP90 二聚體結(jié)構(gòu)并抑制其分離完成，同時抑制HSP90的ATPase 活性。CDC37 蛋白包括C 端和N 端兩部分，二聚化作用位點位于這兩部分，其分別與HSP90、蛋白激酶相互作用，使CDC37成為許多蛋白激酶聚集到HSP90上的支架蛋白，形成分子伴侶復(fù)合體，保持蛋白的穩(wěn)定和激酶的活性，加強HSP90 與下游客戶蛋白的結(jié)合，促進癌癥發(fā)生和維持惡性腫瘤表型。p23含有兩個結(jié)構(gòu)域：即折疊中心結(jié)構(gòu)域和一個C末端，其C末端調(diào)節(jié)HSP90 的活性，但不與HSP90結(jié)合。HSP90 N末端結(jié)構(gòu)域二聚化完成后與p23結(jié)合，使HSP90處于ATP 結(jié)合的形式，促進其與客戶蛋白相互作用。HSP90 ATPase 活性也可以被p23所抑制，特別是在HSP90 與客戶蛋白結(jié)合的情況下[7]。ATPase 的激活子 (activator of HSP90 ATPase-1，AHA1)是ATP 依賴型分子伴侶的輔助分子伴侶。AHA1 N末端與HSP90 中間片段相互作用，促進HSP90 ATPase活性。研究表明還有許多輔助分子伴侶調(diào)節(jié)HSP90功能與活性，如親免素，它通過其 TPR結(jié)構(gòu)域結(jié)合HSP90的C末端，并與一些轉(zhuǎn)錄因子，如芳烴受體、甾體受體、 p53形成絡(luò)合物，調(diào)節(jié)它們核轉(zhuǎn)錄。許多輔助分子伴侶被鑒定出參與HSP90的功能和活性的調(diào)節(jié)，影響其客戶蛋白的加工和折疊。

4 HSP90 與胃癌

4.1 HSP90在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制HSP90在胃癌中高表達(dá)，通過調(diào)節(jié)腫瘤生長、粘附、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成和細(xì)胞凋亡而發(fā)揮重要作用，如在線粒體參與凋亡途徑，HSP90與凋亡酶激活因子(apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1)結(jié)合，抑制細(xì)胞色素 C介導(dǎo)Apaf-1寡聚化，寡聚凋亡體形成被阻斷，導(dǎo)致無法激活細(xì)胞凋亡蛋白酶9-前原蛋白，使caspase9介導(dǎo)的凋亡信號無法下傳，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡；在死亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑中，HSP90可與TNFα介導(dǎo)凋亡途徑下游RIP(receptor-interacting protein)和 IKKβ結(jié)合，活化NF- kB，調(diào)節(jié)抗凋亡靶基因，阻斷TNF介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。HSP90還能通過與AKT結(jié)合，抑制ASK1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，影響NF-kB活性，拮抗腫瘤細(xì)胞的死亡受體凋亡途徑。HSP90的底物蛋白是許多腫瘤生長轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為中的關(guān)鍵信號分子，如HSP90通過HIF-1和VEGFR 影響血管形成；通過MMP-2 促進腫瘤轉(zhuǎn)移等。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移始于細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的降解，其中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein,MMP )是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程對ECM降解起重要作用的分子[8]。MMP-9與侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的深度密切相關(guān)，MMP-9陽性胃癌患者預(yù)后比MMP-9陰性腫瘤患者差。HSP90和MMP-9可以構(gòu)成間變型大細(xì)胞淋巴瘤中的復(fù)合物，且MMP-9可被HSP90激活以促進細(xì)胞侵襲[9]。MMP-9和HSP90的表達(dá)相互聯(lián)系，HSP90高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞侵襲性和轉(zhuǎn)移能力比HSP90低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞更強。由于胃癌組織中HSP90高表達(dá)促進腫瘤侵襲，表明HSP90可能是癌癥治療中的可行靶點。近年來，許多醫(yī)學(xué)研究試圖通過合成HSP90的抑制劑，來達(dá)到消耗其客戶蛋白并且阻斷致癌的信號通路，進一步促進腫瘤細(xì)胞的凋亡，最終發(fā)揮治療腫瘤的目的[10]。

4.2 HSP90在胃癌中的表達(dá)及意義HSP90在包括胃癌的幾乎所有癌癥中均高表達(dá)，并參與腫瘤細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移和耐藥。從胃炎發(fā)展到胃癌，HSP90的表達(dá)呈遞增趨勢。在胃癌中，HSP90主要表達(dá)于細(xì)胞漿，少量表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞。在胃癌進展和侵襲過程中發(fā)現(xiàn)HSP90的伴侶活性是必要的。胃癌中HSP90高表達(dá)為開發(fā)其作為診斷標(biāo)志物、治療靶點和預(yù)后指標(biāo)提供了重要依據(jù)。研究表明Hsp90α在胃癌組織中高表達(dá)，提示可能與胃癌的復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。HSP90另一個亞型Hsp90β，主要位于胞漿的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其成員主要有 Hsp90β1、 Hsp90β2P、 Hsp90β3P[11]。其中Hsp90β1作為最主要的成員，廣泛促進細(xì)胞存活和變性蛋白重折疊，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。HSP90在多種腫瘤組織中高表達(dá)，如肝癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、垂體腺瘤、乳腺癌等，說明HSP90在腫瘤的增殖、分化、侵襲轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程中可能起著重要作用。

在胃癌患者中，HSP90表達(dá)與年齡、性別因素?zé)o關(guān)，而與腫瘤組織大小、生長部位、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、MMP-9和臨床分期有關(guān)[12]，其中HSP90與MMP-9 表達(dá)呈正相關(guān)。HSP90在進展期胃癌中高表達(dá)，正常胃黏膜組織和癌旁組織HSP90的陽性表達(dá)率比胃癌組織中低，其在正常胃黏膜組織中的陽性表達(dá)率又低于癌旁組織。高分化胃癌組織HSP90陽性表達(dá)率低于低分化胃癌組織。隨著胃癌分化程度逐漸降低、淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移及TNM分期增加，HSP90的陽性表達(dá)率則升高。HSP90表達(dá)與胃癌患者重要臨床病理參數(shù)及預(yù)后有關(guān)。研究人員分別利用單因素和多因素生存預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，HSP90低表達(dá)患者的中位無復(fù)發(fā)生存時間、中位總生存時間均較其高表達(dá)者好，說明HSP90表達(dá)的高低可在臨床上作為判斷胃癌是否復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的分子指標(biāo)。在Cox多因素模型中將與預(yù)后相關(guān)的臨床病理因素及HSP90表達(dá)進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括HSP90表達(dá)、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均可以作為胃癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)，說明了HSP90表達(dá)水平可以作為胃癌的獨立預(yù)后指標(biāo)[13]。因此，在臨床上胃癌患者術(shù)后若HSP90高表達(dá)，則建議患者需加強術(shù)后的輔助化療；若患者HSP90低表達(dá)，則建議患者適當(dāng)減少術(shù)后治療，防止出現(xiàn)治療不足或治療過度的情況，最終達(dá)到精準(zhǔn)治療、因人施治的目的。

4.3 HSP90抑制劑與胃癌近幾年來，HSP90抑制劑備受關(guān)注，針對HSP90的客戶蛋白(包括Akt、Raf、ERK、ErbB2和EGFR)發(fā)揮作用，治療范圍涉及多種癌癥。由于溶解度和毒性問題，第一代Hsp90抑制劑格爾德霉素退出臨床試驗，它們提供了一個針對HSP90在癌癥治療上的新思路。然而第二代HSP90抑制劑比第一代抑制劑毒性小并具有更高的療效。HSP90抑制劑主要分為兩類：一類是天然的HSP90抑制劑及其衍生物，另一種是合成的抑制劑。以下主要介紹Hsp90 N-末端抑制劑和人工合成的Hsp90抑制劑在治療胃癌上的研究及應(yīng)用。

4.3.1 HSP90 N-末端抑制劑 格爾德霉素與根赤殼菌素是大多數(shù)天然HSP90抑制劑及其衍生物的主要來源[14]。Hsp90伴侶活性被格爾德霉素(GA)或其衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-格爾德霉素(17-AAG)抑制，導(dǎo)致多個癌蛋白同時降解，抑制癌細(xì)胞的生長和存活。另一方面格爾德霉素或其衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-格爾德霉素通過改變肌動蛋白動力學(xué)，抑制癌細(xì)胞遷移和侵襲。由于17-AAG在前期臨床實驗中表現(xiàn)出有效的抗癌活性，已進入用于治療各種人類癌癥的II/III期臨床試驗[15]。

17-AAG鹽酸衍生物即IPI-504，通過HSP90阻礙KIT 的功能，抑制胃腸腫瘤的增殖。IPI-504顯著抑制胃癌SGC-7901、NCI- N87及其CD44+干樣細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲，呈劑量依賴性誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。目前還在進一步探索其通過抑制HSP90 作用于細(xì)胞信號通路的機制[16]。

17-二甲基胺乙基-17-去甲氧基格爾德霉素(17- DMAG)通過促進活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生和抑制抗氧化酶活性而對胃癌細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤活性。并且降低胃癌組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)，抑制腫瘤新生血管生成。當(dāng)聯(lián)合5-FU使用時，顯著抑制胃癌細(xì)胞的生長，說明17-DMAG 與5-FU相互協(xié)同來發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。

4.3.2 人工合成的HSP90抑制劑 Ganetespib，它是一種間苯二酚三唑酮復(fù)合物，可降低胃癌MGC-803細(xì)胞的存活率，在胃癌細(xì)胞中通過激活細(xì)胞死亡受體和線粒體介導(dǎo)凋亡途徑，同時抑制RTK和PI3K/Akt、MAPK信號和受體酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)出現(xiàn)G2/M期細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。同樣在SGC-7901和MKN-28細(xì)胞系中具有相似的抑制作用[18]。協(xié)同應(yīng)用鉑化合物oxoplatin可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方向和腫瘤侵襲性蛋白，提高對胃癌的治療效果。

NVP-AUY922是有效的HSP90抑制劑，其顯著抑制胃癌細(xì)胞增殖，有效誘導(dǎo)生長因子受體和其他客戶蛋白質(zhì)包括 HER-2、胸苷酸合酶及AKT降解[19]。HSP90與HER-2有密切聯(lián)系，許多HSP90抑制劑在HER-2擴增細(xì)胞中表現(xiàn)出最佳的活性[20]。

總之，Hsp90抑制劑靶向治療胃癌，可改善抗腫瘤治療方案的療效。阻斷HSP90可以破壞胃癌的多條促血管生成信號通路，抑制異種移植腫瘤的生長。HSP90的下調(diào)可以改變細(xì)胞周期分布，減緩腫瘤細(xì)胞生長，增加腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性。有研究表明HSP90抑制劑還可增強T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，HSP90抑制劑聯(lián)合免疫療法為腫瘤治療提供了新的途徑。

5 展 望

HSP90與胃癌的生物學(xué)行為密切相關(guān)，其在胃癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等方面起著重要的作用。HSP90在胃癌中表達(dá)升高的現(xiàn)象為開發(fā)診斷標(biāo)志物、治療靶點和預(yù)后指標(biāo)提供了重要依據(jù)。針對特異性HSP90抑制劑的開發(fā)進行了廣泛研究。許多腫瘤相關(guān)信號通路被HSP90抑制劑阻滯，有望成為抑制腫瘤進展的潛在治療靶點，聯(lián)合其他化療藥治療，對胃癌細(xì)胞生長具有更強的抑制作用，為胃癌的治療提供了新途徑。了解HSP90功能及其在胃癌作用中的分子機制，對于提高胃癌診斷的準(zhǔn)確性和開發(fā)更有效的化療藥物至關(guān)重要。但HSP90抑制劑在抗腫瘤方面的研究和臨床應(yīng)用上有待未來進一步發(fā)展。

[1] SANO T,COIT DG,KIM HH,et al.Proposal of a new stage grouping of gastric cancer for TNM classification:International Gastric Cancer Association staging project[J].Gastric Cancer,2017,20(2):1-9.

[2] JIANG YQ,GUO QM,XU XP,et al.Preparation of chaperone-antigen peptide vaccine derived from human gastric cancer stem cells and its immune function[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2017,39(2):109-14.

[3] RAMALINGAM S,GOSS G,ROSELL R,et al.A randomized phase II study of ganetespib,a heat shock protein 90 inhibitor,in combination with docetaxel in second-line therapy of advanced non-small cell lung cancer (GALAXY-1)[J].Ann Oncol,2015,26(8):1741-8.

[4] BODOOR K,JALBOUSH SA,MATALKA I,et al.Heat shock protein association with clinico-pathological characteristics of gastric cancer in Jordan:hsp70 is predictive of poor prognosis[J].Asian Pac J Cancer Prev,2016,17(8):3929-37.

[5] WU J,LIU T,RIOS Z,et al.Heat Shock Proteins and Cancer[J].Trends in Pharmacological Sciences,2016,38(3):226-56.

[6] LEE H,SAINI N,PARRIS AB,et al.Ganetespib induces G2/M cell cycle arrest and apoptosis in gastric cancer cells through targeting of receptor tyrosine kinase signaling[J].Int J Oncol,2017,51(3):967-974.

[7] SCHOPF FH,BIEBL MM,BUCHNER J.The HSP90 chaperone machinery[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2017,18(6):345-60.

[8] YANG Y J,QI S N,SHI R Y,et al.Induction of apoptotic DNA fragmentation mediated by mitochondrial pathway with caspase-3-dependent BID cleavage in human gastric cancer cells by a new nitroxyl spin-labeled derivative of podophyllotoxin[J].Biom & Pharma,2017,90:131-8.

[9] YONG K,CAVET J,JOHNSON P,et al.Phase I study of KW-2478,a novel Hsp90 inhibitor,in patients with B-cell malignancies[J].Br J Cancer,2016,114(1):7-13.

[10] SUDA A,KAWASAKI K,KOMIYAMA S,et al.Design and synthesis of 2-amino-6-(1H,3H-benzo[de]isochromen-6-yl)-1,3,5-triazines as novel Hsp90 inhibitors[J].Bioorg Med Chem,2014,22(2):892-905.

[11] WAINBERG ZA,ANGHEL A,ROGERS AM,et al.Inhibition of HSP90 with AUY922 induces synergy in HER2-amplified trastuzumab-resistant breast and gastric cancer[J].Mol Cancer Ther,2013,12(4):509-19.

[12] WANG Y,JIN F,WANG R,et al.HSP90:a promising broad-spectrum antiviral drug target[J].Archiv Virology,2017(7):1-14.

[13] WANG J,CUI S,ZHANG X,et al.High expression of heat shock protein 90 is associated with tumor aggressiveness and poor prognosis in patients with advanced gastric cancer.[J].Plos One,2013,8(4):e62876.

[14] VESCI L,MILAZZO FM,CAROLLO V,et al.Preclinical antitumor activity of SST0116CL1:a novel heat shock protein 90 inhibitor[J].Int J Oncol,2014,45(4):1421-9.

[15] CHEN M,XU J,ZHAO J.Effects of HSP90 inhibitor 17-AAG on cell cycle and apoptosis of human gastric cancer cell lines SGC-7901[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2013,33(2):271-5.

[16] 黃磊.HSP90抑制劑IPI-504影響胃癌細(xì)胞及其干細(xì)胞樣細(xì)胞功能的研究[D].上海交通大學(xué),2015.

[17] LIU H,LU J,HUA Y,et al.Targeting heat-shock protein 90 with ganetespib for molecularly targeted therapy of gastric cancer[J].Cell Death & Disea,2015,6(1):e1595.

[18] 吳文輝,朱佳成,羅特東,等.熱休克蛋白90抑制劑17-DMAG聯(lián)合5-FU對人胃癌裸鼠移植瘤的抑制作用研究[J].消化腫瘤雜志:電子版,2015,7(2):99-105.

[19] MARCUS EA,TOKHTAEVA E,TURDIKULOVA S,et al.Septin oligomerization regulates persistent expression of ErbB2/HER2?in gastric cancer cells[J].Biochem J,2016,473(12):1703-18.

[20] BEREZOWSKA S,NOVOTNY A,BAUER K,et al.Association between HSP90 and Her2 in gastric and gastroesophageal carcinomas.[J].Plos One,2013,8(7):e69098.