多囊卵巢綜合征與卵泡刺激素受體多態(tài)性的研究進展

黃守芯 施曉鋆(通訊作者)

（貴州醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院 貴州 貴陽 550004）

前言

近年來，多數(shù)研究認為PCOS發(fā)病和臨床表現(xiàn)與FSHR基因多態(tài)性有密切關(guān)系，但也有學者認為兩者之間無關(guān)，目前尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)FSHR基因多態(tài)性可能引起卵巢功能差異，并與輔助生殖技術(shù)（ART）中的卵巢反應有關(guān)[1]。雖然已經(jīng)有許多文獻報道FSHR上某些多態(tài)性位點與卵巢功能有關(guān)，基于基因檢測預測卵巢反應的個體化卵巢刺激的治療還處于研究階段，因此，本文對FSHR基因多態(tài)性近年的研究進展進行綜述，為PCOS發(fā)病機制及臨床個體化用藥提供一定的理論依據(jù)。

1.多囊卵巢綜合征（PCOS）

1.1 PCOS診斷標準

1990年由美國國立衛(wèi)生院提出NIH標準：指出PCOS診斷需滿足兩個條件：稀發(fā)(無)排卵和高雄激素的臨床和(或)生化表現(xiàn)。2003年，歐洲生殖和胚胎醫(yī)學會與美國生殖醫(yī)學會在鹿特丹會議中對PCOS的診斷標準重新進行了定義，將卵巢的形態(tài)學改變納入到標準之中，符合以下兩點即可診斷：（1）稀發(fā)排卵或無排卵；（2）高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；（3）超聲表現(xiàn)為多囊卵巢（一側(cè)或雙側(cè)卵巢有12個以上直徑為2～9mm的卵泡和(或)卵巢體積＞10mL）。2006年，美國雄激素協(xié)會認為高雄激素是診斷的必要條件，稀發(fā)排卵或無排卵和多囊卵巢之間有一即可。三種標準的共同點是PCOS的診斷要排除其他疾病，如高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、遲發(fā)的先天性腎上腺增生以及庫欣綜合征等有類似癥狀的疾病。2011年，中國衛(wèi)生部正式發(fā)布了中國PCOS診斷標準，提出月經(jīng)稀發(fā)為PCOS診斷的必要條件，同時高雄激素和卵巢多囊樣改變滿足其一即可，并排除其他引起排卵功能障礙和雄激素升高的疾病。同時該標準還對分型診斷進行了詳述，按有無肥胖或中心性肥胖、有無代謝并發(fā)癥、以及經(jīng)典型和雄激素正常型進行分別定義[2]。

1.2 PCOS的臨床表現(xiàn)

PCOS是婦科臨床常見的內(nèi)分泌疾病。其主要內(nèi)分泌特征為高雄激素血癥、高胰島素血癥、LH水平升高、LH與FSH比值升高?；颊叱１憩F(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā),無排卵和不孕，雙側(cè)卵巢呈多囊樣改變。

1.3 PCOS促排卵治療

誘導排卵是PCOS性不孕癥患者的主要治療方式[3]，促排卵的理想目的是盡可能的達到符合生理的排卵，獲得單卵泡發(fā)育和排卵,避免卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimu-lation syndrome,OHSS)、多胎妊娠的發(fā)生。常用的誘導排卵藥物主要是克羅米芬、來曲唑以及尿促性素等[4]。克羅米芬有弱的雌激素和抗雌激素作用，能夠競爭性結(jié)合下丘腦E2受體，抑制內(nèi)源性雌激素對下丘腦的負反饋作用，促進垂體對FSH和LH的分泌，刺激卵泡的生長和成熟[5，6]。來曲唑主要作用機制是通過與血紅蛋白中的鐵絡(luò)合，競爭性結(jié)合芳香化酶的活性位點，使芳香化酶對雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化作用被阻礙，降低機體雌激素水平，減弱丘腦和垂體的負反饋作用，促進FSH和LH水平的增加[7]。尿促性素包含F(xiàn)SH和LH兩種激素，主要通過補充患者促性腺激素不足以促進卵泡成熟，刺激排卵以及加快黃體發(fā)育。但尿促性素可導致多卵泡發(fā)育或引起多胎妊娠和OHSS，臨床常在克羅米芬或來曲唑促排卵效果不佳時配合使用[8-9]。

2.FSHR

2.1 FSHR基因

人FSHR基因位于2號染色體短臂2區(qū)1帶（2p21），包括10個外顯子和9個內(nèi)含子以及啟動子區(qū)域[10]。FSHR的表達非種屬特異性，被認為是性腺特異性表達，如睪丸支持細胞和卵巢顆粒細胞，然而也有一些研究認為在其他部位如子宮、前列腺癌、骨骼和卵巢上皮細胞也有FSHR的表達出現(xiàn)[11]。并且其mRNA表達水平在女性卵泡發(fā)育的不同階段也是不同的，始基卵泡不表達FSHR,從初級卵泡開始表達，表達量逐步增加，直到排卵前卵泡[12]。

2.2 FSHR功能

FSH與顆粒細胞上FSHR特異性結(jié)合，激活cAMP-PKA（腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷）通路，通過促進PKA下游區(qū)信號級聯(lián)放大，激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）促進細胞周期蛋白cycliinD2表達，促進分化相關(guān)基因的表達，誘導甾類激素生成相關(guān)分子的表達，進而推動顆粒細胞增殖分化[13]。

2.3 FSHR與PCOS關(guān)系

近年來對于FSHR基因多態(tài)性與PCOS 之間聯(lián)系的研究正在積極展開。在中國上海漢族人群的研究中指出單一Asn 680 Ser和Thr 307 Ala多態(tài)性與PCOS發(fā)病無關(guān)，有趣的是研究發(fā)現(xiàn)FSHR基因Ala307Asn680單體型與PCOS的發(fā)病顯著相關(guān)，且對于多個研究的Meta分析指出680位點基因型與PCOS發(fā)病相關(guān)[14]。卵巢反應與PCOS的嚴重程度可能受到FSHR基因外顯子10上多態(tài)性位點的影響，但是綜合來看，F(xiàn)SHR基因該位點的多態(tài)性并不能作為PCOS是否會發(fā)生的單獨預測指標。

2.4 FSHR與促排卵

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物超促排卵用于不孕癥患者的治療越來越普遍。FSH作為卵巢刺激過程中常見的藥物被廣泛應用于不孕癥的治療。然而，在臨床上觀察發(fā)現(xiàn)，超促排卵過程中的不孕癥患者卵巢反應不一。2000年P(guān)erez等首次研究了不同F(xiàn)SHR基因型患者在進行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)促排卵中對外源性FSH的反應性，研究發(fā)現(xiàn)血清基礎(chǔ)FSH水平和使用外源性FSH的劑量有顯著性差異[15],Jong等的研究也發(fā)現(xiàn)了FSHR基因SNPs與IVF-ET患者卵巢反應性之間的關(guān)系，促排卵時使用更多的外源性FSH、hCG日血清雌激素水平更低,獲卵數(shù)更少,提示了卵巢反應性的低下[16]。許多研究顯示,在IVF中FSHR基因多態(tài)性,特別是Asn680Ser與卵巢反應性有一定聯(lián)系,影響正在接受IVF治療患者的卵巢應答情況及妊娠結(jié)局。多項研究結(jié)果表明,在IVF促排卵過程中具有Asn680Ser基因型的受體易產(chǎn)生卵巢低反應,對FSH的作用可能存在一定程度的“抵抗”或敏感度下降,導致FSH與靶細胞作用的閾值升高,需要更多的促性腺激素才能達到同樣的效果。多項研究結(jié)果顯示FSHR基因的多態(tài)性影響卵巢對外源激素的反應，所以在控制性超排卵過程中，外源激素的量要結(jié)合FSHR的多態(tài)性來添加[15]。這與國內(nèi)大多數(shù)研究結(jié)果相同。韋霽蕓等學者認為不同促排卵藥物對PCOS促排卵后，子宮內(nèi)膜發(fā)育程度、優(yōu)勢卵泡發(fā)生率、卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率、妊娠率明顯不同[17]。

3.小結(jié)與展望

FSHR基因多態(tài)性與卵巢功能的相關(guān)性的研究還處在基礎(chǔ)階段。綜上所述，F(xiàn)SHR基因多態(tài)性的研究還存在著爭議。基因多態(tài)性本身就存在著環(huán)境、種族和地理因素的差異，疾病本身的復雜性等多種原因，造成了研究結(jié)論的不一致。另外，基因的遺傳變異頻率大多存在種族差異，以上多態(tài)性位點在中國人群中分布的研究尚未能明確，故在國內(nèi)開展相關(guān)臨床研究是十分必要的。通過預測PCOS的遺傳因素，為即將進行卵巢刺激的PCOS患者測定其基因的多態(tài)性，以制定個體化的卵巢刺激方案，選擇合適的促排卵方案、獲得高質(zhì)量的卵子、提高妊娠率、降低并發(fā)癥、減輕患者的醫(yī)療費用，達到優(yōu)化不孕癥治療的臨床目的。

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