PD-1/PD-L1信號通路在惡性黑色素瘤的臨床應(yīng)用

江澄

（四川省德陽市人民醫(yī)院 四川 德陽 618000）

惡性黑色素瘤是臨床上常見的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及死亡率：2017年美國約有8.7萬新發(fā)病例，1萬死亡病例[1]。我國的惡性黑色素瘤年增長率約為3～5%，每年約有2萬新發(fā)病例[2]。盡管惡性黑色素瘤的綜合治療方法在不斷進(jìn)步，但預(yù)后仍不樂觀。晚期惡性黑色素瘤患者的平均總生存期不到1年，5年生存率不到10%[3]。因此亟須新的治療手段。PD-1/PD-L1信號通路是參與腫瘤免疫逃逸的重要途徑，針對該通路的單克隆抗體通過提高T淋巴細(xì)胞功能抗腫瘤的臨床試驗結(jié)果令人振奮[4]。

1.PD-1/PD-L1信號通路

PD-1是I型跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于活化的免疫細(xì)胞表面；PD-L1是目前唯一已知的PD-1的配體，表達(dá)水平因腫瘤類型而不同，它參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)水平較正常組織明顯上調(diào)。PD-1/PD-L1通路介導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制是：PD-1與其配體之一相互作用而被激活，PD受體/配體復(fù)合物通過基于免疫受體酪氨酸的切換基序介導(dǎo)的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2的聚集來抑制T細(xì)胞信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)下游T細(xì)胞受體效應(yīng)分子磷酸化導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡，同時降低IL-2、TNF等細(xì)胞因子的表達(dá)[5]。惡性黑素瘤發(fā)生時，其細(xì)胞高表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，介導(dǎo)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，下調(diào)或抑制T細(xì)胞功能，從而抑制腫瘤的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[6]。通過PD-1單抗阻斷PD-1受體，使T細(xì)胞不受腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1影響，讓T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而攻擊腫瘤細(xì)胞[7]，最終到達(dá)治療惡性黑色素瘤的作用。

2.PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用

相較于其他腫瘤而言，黑色素瘤的惡性程度較高，治療手段相對缺乏：細(xì)胞毒性藥物、生物化學(xué)制劑以及高劑量的白介素-2是治療方案選擇的基礎(chǔ)，遺憾的是沒有任何一種治療方法在臨床試驗中顯示出生存獲益[8]。而免疫治療卻在黑色素瘤治療領(lǐng)域表現(xiàn)出令人振奮的作用。

Nivolumab是抗PD-1抗體，用于治療不可切除的、Ipilimumab治療進(jìn)展的或用BRAF抑制劑治療后進(jìn)展的惡性黑色瘤患者的免疫治療藥物。一項III期臨床研究CheckMate 066[9]招募418名未經(jīng)治療的BRAF野生型不可切除的III或IV期黑素瘤患者，調(diào)查Nivolumab單藥療法用于一線治療的療效和安全性，與傳統(tǒng)化療藥物Dacarbazine對比顯示：其總生存數(shù)據(jù)、1年及2年的總存活率均顯著優(yōu)于對照組；客觀緩解率、完全緩解率和無進(jìn)展生存期較對照組持續(xù)顯著改善。該研究結(jié)果表明Nivolumab較好獲益性。

Ipilimumab耐藥的晚期惡性黑色素瘤，CheckMate 037[10]的III期臨床試驗招募272例患者，按照2:1隨機(jī)分配接受Nivoluma或ICC治療直至患者疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，隨訪2年左右。最終Nivolumab組和ICC組的中位總生存期及中位無進(jìn)展生存期相比較均有顯著差異。Nivolumab組的總緩解率和中位緩解持續(xù)時間顯著優(yōu)于ICC組。該結(jié)果表明在使用Ipilimumab治療后未見明顯受益后，可考慮Nivolumab作為首選治療。

Georgina V等[11]近日對CheckMate 066和CheckMate 067的試驗數(shù)據(jù)做回顧性分析，主要終點為腫瘤應(yīng)答以及安全性。該項研究直至研究結(jié)果分析時65名TBP組以及21名TBP＞30%組患者仍存活，其疾病進(jìn)展至最后一次藥物治療的平均時間為4.7和7.6個月，出現(xiàn)進(jìn)展到靶病變減少超過30%平均時間為1.4個月。該研究表明在接受Nivolumab治療出現(xiàn)進(jìn)展后，有相當(dāng)比例的患者可從持續(xù)治中獲益。

Pembrolizumab是一種PD-1高親和力的單克隆抗體，KEYNOTE-001試驗[12]對655例接受治療的晚期黑色素瘤患者長期隨訪結(jié)果顯示：其總體有效率可達(dá)33%，CR達(dá)6%，12個月的PFS率為35%，中位OS為23個月，1年和2年生存率分別為66%、49%。該試驗確立了Pembrolizumab在一線治療中的地位。與Nivolumab 相似，Pembrolizumab的療效也與腫瘤組織PD-L1表達(dá)密切相關(guān)，陽性表達(dá)是良好的療效預(yù)測指標(biāo)，但與BRAF突變狀況無明顯相關(guān)性。因此對于BRAF突變狀況不明PD-L1陽性的晚期惡性黑色素瘤患者Pembrolizumab可作為首選藥物。

除了靶向于PD-1受體的單抗外，研究者正研發(fā)靶向于PD-L1的單抗。如抗PD-L1的新藥BMS-936559的臨床試驗，報道了對17%的惡性黑色素瘤患者起到了有效的治療效果[13]。MPDL3280A試驗在2013年ASCO上被報道：接受PD-L1抗體治療的晚期轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者中其有效治療率為29%[14]。

此外，多種免疫檢查點阻斷劑聯(lián)合治療在晚期惡性黑色素瘤的治療中也取得了較好的治療效果。一項臨床試驗中[15]：將Nivolumab用于92例Ipilimumab耐藥III期或者IV期不可手術(shù)切除的惡性黑色素瘤患者，包括了對Ipilimumab治療產(chǎn)生了3～4級毒副作用的患者，結(jié)果示中位持續(xù)治療反應(yīng)時間為14.6個月，中位PFS為5.3個月，中位OS為20.6個月。1到2年的生存率為68.4%和31.2%，但I(xiàn)ipilimumab表達(dá)陰性和耐藥的患者在生存期方面無明顯差異。該試驗結(jié)果對進(jìn)展期惡性黑色瘤患者接受免疫治療提供了十分重要指導(dǎo)作用。

3.抗PD-1/PD-L1的不良反應(yīng)

目前抗PD-1/PD-L1治療主要給藥途徑是靜脈給藥。常見的不良反應(yīng)[15]如下：皮膚表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、斑疹、色素異常，3～4級皮膚不良反應(yīng)罕見；胃腸道反應(yīng)通常見于用藥后的6周，發(fā)生率約10～20%，主要表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎、腹痛；肝臟可有轉(zhuǎn)氨酶升高和肝炎，多見于治療后的8～12周；呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為咳嗽、氣短等非特異性癥狀，有時為肺炎，其發(fā)生率小于10%，有時為肺水腫；內(nèi)分泌表現(xiàn)為甲狀腺、垂體及腎上腺功能的異常。

4.展望

惡性黑色素瘤是一種惡性程度極高的實體腫瘤，使用靶向于PD-1/PD-L1通路的抗體，并結(jié)合現(xiàn)有的治療，將具有改變當(dāng)前惡性黑色素瘤治療規(guī)范的能力，并將進(jìn)入能顯著改善患者生存時間的晚期惡性黑色素瘤治療的新時代。但現(xiàn)階段PD-1/PD-L1抑制劑多具有局限性：一因缺乏可靠的生物學(xué)標(biāo)志；二因該信號通路是一個復(fù)雜的過程，對其認(rèn)知的不足可能制約著臨床應(yīng)用的發(fā)展；加之由于免疫治療的成本、不良反應(yīng)及個體腫瘤的異質(zhì)性，臨床醫(yī)生和相關(guān)研究人員如何能夠準(zhǔn)確的預(yù)測患者免疫治療的有效治療率和不良反應(yīng)發(fā)生率顯得非常關(guān)鍵；最后，對于免疫抑制劑的評價標(biāo)準(zhǔn)是否還是仍采用實體瘤療效的評價標(biāo)準(zhǔn)還有待商榷。我們需要加強(qiáng)對PD-1/PD-L1通路機(jī)制的研究，為腫瘤的診治開拓更廣闊的前景。

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