前庭性偏頭痛發(fā)病機(jī)制的基因?qū)W研究進(jìn)展

孫素芬 司楠楠 索利敏

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

前庭性偏頭痛（Vestibular Migraine，VM）是一種反復(fù)發(fā)作性的眩暈疾病，眩暈發(fā)作時(shí)可能出現(xiàn)自發(fā)性眩暈、頭部運(yùn)動(dòng)引發(fā)的頭暈伴眼震和惡心、視覺引發(fā)的眩暈及視物模糊等臨床表現(xiàn)，同時(shí)多伴有頭痛、畏光畏聲、視覺先兆等偏頭痛性癥狀，既往多有偏頭痛病史。前庭癥狀和偏頭痛癥狀常不同步，頭痛癥狀可出現(xiàn)在眩暈癥狀發(fā)作前、發(fā)作中或發(fā)作后，因此，準(zhǔn)確診斷VM對(duì)減少誤診、漏診至關(guān)重要。

1 歷史與流行病學(xué)

偏頭痛與眩暈是臨床的常見癥狀，兩者共存并非偶然，眩暈患者中偏頭痛的發(fā)生率很高[1,2]，偏頭痛患者也經(jīng)常伴有眩暈癥狀。1873年，Living提出了偏頭痛與頭暈的相關(guān)性[3]。隨著研究的發(fā)展與深入，這些反復(fù)眩暈伴偏頭痛的患者曾被診斷為偏頭痛關(guān)聯(lián)性眩暈[4]、偏頭痛相關(guān)性眩暈/頭暈[5-7]、良性復(fù)發(fā)性眩暈[8]、偏頭痛性眩暈[2]等。1999年，Diet?erich和Brandt[9]首次提出使用“前庭性偏頭痛（VM）”這一術(shù)語作為此類患者的診斷。2012年，國(guó)際Barany學(xué)會(huì)和國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)的偏頭痛分類小組委員會(huì)對(duì)Dieterich提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂并共同制定了VM診斷標(biāo)準(zhǔn)，并于2013年出版在國(guó)際頭痛疾病分類第3版的附錄中[10]。

最新前庭性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)出現(xiàn)5次前庭癥狀持續(xù)5 min到72 h。(2)有或無先兆偏頭痛病史(按照ICHD診斷標(biāo)準(zhǔn))。(3)至少有50%的前庭癥狀和1個(gè)或多個(gè)偏頭痛特點(diǎn)：①頭痛為一側(cè)、搏動(dòng)性，中、重度發(fā)作；②恐聲、恐光；③視覺先兆。(4)不符合其他前庭疾病或偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)。很可能前庭性偏頭痛：(1)出現(xiàn)5次前庭癥狀持續(xù)5 min至72 h。(2)符合前庭性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)中的(2)或(3)。(3)不符合其他前庭疾病或頭痛標(biāo)準(zhǔn)。

偏頭痛終生患病率為16%，眩暈終生患病率為7．8%，兩者共病率為3．2%，遠(yuǎn)高于目前認(rèn)知的1%的偶然共病率[11]。VM可發(fā)生于任何年齡，中年為發(fā)病高峰，以女性多見，男:女約為 1:2．57[12]。Muel?leman等[13]以2079例頭暈患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，VM占19．3%，為頭暈門診第2大診斷。2016年以神經(jīng)科門診首診患者為研究對(duì)象的前瞻性多中心研究表明，明確性VM占偏頭痛病例的10．3%，很可能VM占2．5%[14]。以頭暈或眩暈為主訴的VM患者，常因相關(guān)偏頭痛或先兆癥狀間隔長(zhǎng)時(shí)間發(fā)作，而被孤立性頭暈或眩暈等掩蓋，影響VM診治。

2 發(fā)病機(jī)制

VM的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為前庭外周和中樞共同參與了VM的發(fā)病過程，偏頭痛可能作為主導(dǎo)因素，因此提出了多種假說：1皮質(zhì)擴(kuò)布抑制學(xué)說；2三叉神經(jīng)血管學(xué)說；3離子通道與遺傳學(xué)學(xué)說；4中樞信號(hào)整合異常。以上四種假說并非單獨(dú)作用，而是相互關(guān)聯(lián)、交叉，遺傳學(xué)假說在其中起重要作用。

2.1皮質(zhì)擴(kuò)布抑制學(xué)說

皮層擴(kuò)布抑制是多個(gè)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的去極化，伴隨神經(jīng)電活動(dòng)在一段時(shí)間內(nèi)的抑制，目前認(rèn)為是偏頭痛先兆的假設(shè)機(jī)制[15]。大腦皮質(zhì)受各種因素刺激后，抑制性皮質(zhì)電活動(dòng)由刺激部位向周圍擴(kuò)散，到達(dá)特定部位即出現(xiàn)神經(jīng)癥狀和體征。同理，當(dāng)抑制性皮質(zhì)電活動(dòng)擴(kuò)散至前庭相關(guān)皮質(zhì)使其受到抑制，從而影響前庭信號(hào)的加工處理，出現(xiàn)前庭癥狀。

2.2三叉神經(jīng)血管學(xué)說

該學(xué)說以神經(jīng)、血管、神經(jīng)遞質(zhì)的綜合作用過程解釋VM的發(fā)病過程。當(dāng)三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維受刺激后，激活肥大細(xì)胞釋放血管活性、炎性反應(yīng)及神經(jīng)致敏遞質(zhì)。這些活性物質(zhì)作用于血管壁，可引起血管擴(kuò)張，還可使血管通透性增加，血漿蛋白滲出，產(chǎn)生無菌性炎癥，并刺激痛覺纖維傳入中樞，出現(xiàn)VM。最近研究證明[16]，前庭通路中的5-羥色胺也可引起偏頭痛的相關(guān)癥狀。相關(guān)研究通過識(shí)別并定位5-羥色胺受體，研究5-羥色胺在前庭性偏頭痛發(fā)病過程中的作用。

2.3離子通道學(xué)說與遺傳學(xué)學(xué)說

離子通道異常是發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、家族性偏癱性偏頭痛等許多發(fā)作性疾病的病因[17]。目前研究證實(shí)，家族性偏癱性偏頭痛與常染色體19p13上的CACNA1A基因、lq23上的ATPlA2基因、2q24上的SCNlA基因突變相關(guān)，這些基因編碼神經(jīng)元離子通道跨膜組件，影響鈉、鉀、鈣等離子通道，從而影響神經(jīng)元的活性。

2.4中樞信號(hào)整合異常

大腦皮層區(qū)能夠?qū)Χ喾N感覺信號(hào)進(jìn)行整合調(diào)制，前庭信號(hào)通路和疼痛信號(hào)、視覺、本體覺等信號(hào)通路整合異?？赡艹霈F(xiàn)VM。MRI研究前庭與痛覺通路信號(hào)存在交互，其中丘腦作為最為重要的感覺整合中樞，在VM患者中激活增加[18]。

3 前庭性偏頭痛相關(guān)基因

前庭性偏頭痛有家族聚集傾向，但作為一種新近才有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病，目前相關(guān)研究較少。大規(guī)模的家系研究目前還很少見，但隨著全基因組測(cè)序技術(shù)的不斷改進(jìn)，對(duì)具有遺傳傾向的疾病提供了新的思路和方向。

3.1 染色體5q35相關(guān)位點(diǎn)

Bahmad等[19]觀察了有VM家族病史的4代23名家庭成員，其中有10人在35歲后開始出現(xiàn)偏頭痛性眩暈。偏頭痛通常出現(xiàn)在眩暈發(fā)作之前15到20年。12年縱向聽力研究顯示，穩(wěn)定的高頻感音神經(jīng)性聽力損失與老年性聾相一致，未發(fā)現(xiàn)低頻或波動(dòng)性聽力損失。前庭檢查和影像學(xué)研究的結(jié)果并不顯著。遺傳分析在染色體5q35上定位了一個(gè)包含疾病基因的12．0MB區(qū)間，位于rs 244895和D5S2073之間，認(rèn)為VM是一種常染色體顯性遺傳病。這是首次報(bào)道的VM位點(diǎn)。但該基因是否引起疾病還需要在其他家系進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 CACNA1A基因與ATPlA2基因

199 6 年，Ophoff等[20]在家族性偏癱型偏頭痛(Familial Hemiplegic Migraine，F(xiàn)HM)家系中鑒定出編碼P／Q型鈣通道的CACNAlA基因突變，該基因定位于19p13(FHMl)；繼而De Fusco等[21]于2003年在FHM家系中發(fā)現(xiàn)了1 q23位點(diǎn)上編碼Na+／K+ATP酶α2亞基的ATPlA2基因突變(FHM2)，該基因的發(fā)現(xiàn)意味著偏頭痛的遺傳學(xué)研究取得了突破性進(jìn)展。

家族性偏癱型偏頭痛(Familial Hemiplegic Mi?graine，F(xiàn)HM)是有先兆偏頭痛(Migraine with Aura，MA)的一種亞型，是少見的呈常染色體顯性遺傳的疾病，F(xiàn)HM的特征是突然出現(xiàn)短暫的偏癱隨后出現(xiàn)偏頭痛樣頭痛，可分為單純性FHM和伴有持久性小腦癥狀的FHM。精神因素是最常見的觸發(fā)因素，其次是輕微頭部外傷。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)基因突變的不同可分為FHMl、FHM2及FHM3 3種類 型[22]。FHMl、FHM2、FHM3 分 別 與 常 染 色 體19p13上的CACNA1A基因、lq23上的ATPlA2基因、2q24上的SCNlA基因突變相關(guān)，到目前為止，在FHM已確定了兩個(gè)突變基因：CACNA1A和ATP1A2，這些基因編碼神經(jīng)元離子通道跨膜組件。前庭性偏頭痛包括前庭癥狀與偏頭痛癥狀，與FHM具有相似性，并且是近年來明確其診斷標(biāo)準(zhǔn)并發(fā)展起來的新研究領(lǐng)域，可能與FHM之間存在交叉，其遺傳變異的基因位點(diǎn)可能與VM相關(guān)。

國(guó)外研究[23]證實(shí)，CACNAlA基因位于染色體19p13，300 kb大小，包含47個(gè)外顯子，長(zhǎng)度不等，編碼神經(jīng)元電壓門控鈣離子通道Cav2．1上的孔道形成α1A亞基，是腦特異性P/Q型鈣通道的主要亞單位，主要表達(dá)于小腦和腦干神經(jīng)元及神經(jīng)肌接頭的突觸前膜，通過與其他受體、調(diào)控蛋白及神經(jīng)遞質(zhì)相互作用發(fā)揮調(diào)控功能[24]。

CACNAlA是FHM第一個(gè)明確的基因，大約50%FHM中存在腦特異性P/Q型鈣通道CACNAlA基因突變，伴隨小腦癥狀的FHM家族均與CAC?NAlA基因相關(guān)[25-26]。目前已知與疾病相關(guān)的CACNAlA基因突變類型包括錯(cuò)義突變、截?cái)嗤蛔兗癈AG重復(fù)延伸，經(jīng)鑒定出來的FHM相關(guān)CAC?NAlA基因的15種突變均為錯(cuò)義突變，一些導(dǎo)致單純的FHM，另一些則伴有小腦癥狀[27]。其中，最常見的突變是T666M型基因突變，在666位殘基上，蛋氨酸代替蘇氨酸。

國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究[28]提出：在一個(gè)FHM合并共濟(jì)失調(diào)家系的24個(gè)家庭成員中，3人診斷FHM，4人表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，基因測(cè)序結(jié)果顯示CACNAlA基因上的第1748號(hào)由G變?yōu)锳，導(dǎo)致第583號(hào)氨基酸由精氨酸變?yōu)楣劝滨０?，符合?guó)外研究報(bào)道R583Q突變[29]。該突變導(dǎo)致Cav2．1通道門控特性的改變，增加了神經(jīng)末梢Ca2+的內(nèi)流和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，從而增加了神經(jīng)元的興奮性并降低皮層擴(kuò)布抑制閾值，繼而參與疾病發(fā)生。

ATPlA2基因位于1q23，編碼Na+／K+-ATP酶α 2亞單位，長(zhǎng)約25 kb，含23個(gè)外顯子，主要表達(dá)在骨骼肌、心臟和腦內(nèi)，特別是在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)[30]?；蛲蛔儗?dǎo)致Na+／K+-ATP酶系統(tǒng)功能出現(xiàn)異常，破壞了K+細(xì)胞內(nèi)外濃度梯度，破壞了谷氨酸清除過程，從而導(dǎo)致癥狀出現(xiàn)。Marconi等[31]在研究2個(gè)意大利家系時(shí)將FHM2基因定位于1q23上0．9 Mb大小的D1S2635與CASQl-SNP之間，且家系所有成員擁有相同的單體型。最近，De Fusco等[21]在2個(gè)FHM2家系中分別檢測(cè)出P型Na+／K+-ATP酶ATPlA2基因L764P和W887R點(diǎn)突變，這2個(gè)突變位于Na+／K+-ATP酶的保守區(qū)，而在對(duì)照組內(nèi)不表達(dá)。

與FHMl相比，F(xiàn)HM2的表現(xiàn)型相對(duì)復(fù)雜。迄今為止，已知的25種ATPlA2基因突變絕大部分為錯(cuò)義突變。Pdarnt等[32]對(duì)法國(guó)26個(gè)FHM家系進(jìn)行了研究，在11個(gè)家系中發(fā)現(xiàn)6個(gè)錯(cuò)義突變和2個(gè)缺失突變，這些突變分布散亂，提示AIPIA2基因的突變譜范圍較大。

3.3 SCN1A基因

偏頭痛和癲癇都可能是由皮層神經(jīng)元過度興奮引起的，癲癇為神經(jīng)元同步放電，偏頭痛與皮層擴(kuò)散性抑制（CSD）相關(guān)，具有相似的生理基礎(chǔ)[33]，前庭性偏頭痛也與皮層擴(kuò)散性抑制（CSD）相關(guān)，因此VM與癲癇之間也可能相關(guān)。Baulac和Moulard于1999年將SCN1A定位于染色體2q24．3，含有26個(gè)外顯子，全長(zhǎng)91480bp，編碼電壓門控鈉離子通道α1亞單位(NaV1．1)，是人類癲癇最常見的突變基因。SCNIA基因大約有900多種不同的突變[34]，導(dǎo)致癲癇表型異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)多樣化，輕者表現(xiàn)為熱性驚厥，重者表現(xiàn)為嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇。

Meng等[35]對(duì)1157例癲癇相關(guān)SCN1A突變進(jìn)行系統(tǒng)回顧及分析，建立了電壓門控鈉通道功能改變的數(shù)據(jù)庫，其中最常見的突變類型是錯(cuò)義突變，占所有突變病例的46．1%，其次是移碼突變；癲癇臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與SCN1A基因的突變類型有關(guān)，全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥主要以錯(cuò)義突變?yōu)橹?，表型較溫和，Dravet綜合征約有一半為截?cái)嗤蛔?，癥狀較重。

3.4其他相關(guān)基因

近年來陸續(xù)有學(xué)者提出KCNB2、CACNB2等基因可能與前庭耳蝸癥狀相關(guān)，推測(cè)VM更可能是涉及多種離子通道基因缺陷的多基因異質(zhì)性疾病。Antzelevich等[36]發(fā)現(xiàn)CACNB2基因突變導(dǎo)致鈣離子通道主要功能喪失，進(jìn)而影響鈣離子通道活性改變，引起血壓的變化。人CACNB2基因位于染色體10pl2，共有20個(gè)外顯子，約400kb大小，有4個(gè)不同的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，通過選擇性剪切，總共轉(zhuǎn)錄1O多種轉(zhuǎn)錄體。其基因的多態(tài)性影響血壓波動(dòng)，可能通過影響血管從而引起前庭癥狀，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

總之，VM的相關(guān)致病基因在5q35上rs 244895和D5S2073之間，也可能是常染色體19p13上的CACNA1A基因、lq23上的ATPlA2基因、2q24上的SCNlA基因、10pl2的CACNB2基因等等，還有一些未知的致病基因等待發(fā)現(xiàn)，這些都為VM的研究發(fā)展提供依據(jù)及研究方向。

4 展望

前庭性偏頭痛作為目前發(fā)展較快、研究較新的研究領(lǐng)域，還有許多方面的內(nèi)容需要進(jìn)一步研究，基因?qū)W研究可以突破目前實(shí)驗(yàn)室研究面臨的難以建模的困境，從遺傳學(xué)方面進(jìn)行解讀。對(duì)于現(xiàn)有已知基因，仍有一些問題需要更深層次的研究：1．已知基因與VM之間的聯(lián)系仍需要大量調(diào)查研究與實(shí)驗(yàn)室證據(jù)證實(shí)；2．建立基因突變動(dòng)物模型，進(jìn)一步闡明VM的發(fā)病機(jī)制及與其他相關(guān)疾病的關(guān)系；3．解釋基因突變引起機(jī)體功能異常出現(xiàn)多種不同癥狀，如頭痛、昏迷、偏癱、共濟(jì)失調(diào)、癲癇、精神發(fā)育遲緩等；4．能否通過現(xiàn)有藥物（抗偏頭痛或共濟(jì)失調(diào)等）對(duì)基因突變導(dǎo)致的異常進(jìn)行調(diào)控，或者通過調(diào)控遞質(zhì)的數(shù)量及活性，改變離子濃度梯度等手段改變基因作用的過程，從而控制VM癥狀？以上問題尚需進(jìn)一步調(diào)查研究數(shù)據(jù)驗(yàn)證及建立動(dòng)物模型進(jìn)行更深一步的研究。

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