頭頸鱗癌的精準(zhǔn)醫(yī)療研究進(jìn)展

戴夢(mèng)源，李 芬，陶澤璋

頭頸鱗癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，全球范圍內(nèi)每年新發(fā)病例55萬[1]。因HNSCC特殊的解剖位置及其生物學(xué)特性，盡管治療手段在不斷改進(jìn)，預(yù)后仍不理想。目前針對(duì)HNSCC診療的研究熱點(diǎn)主要集中在探索新的靶標(biāo)分子、化療耐藥、放療抵抗機(jī)制以及開發(fā)新的聯(lián)合治療手段等方面。此外，由于適應(yīng)性免疫耐受可促進(jìn)人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)陽性HNSCC的發(fā)展，免疫調(diào)節(jié)藥物在HNSCC治療中的應(yīng)用也有較好的前景[2]。

近年來大量的基因組測(cè)序研究逐步揭示了HNSCC基因組層面的分子事件，發(fā)現(xiàn)了多種新的治療靶點(diǎn)[3]。自2015年提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”以來，對(duì)HNSCC分子機(jī)制和靶向治療的探索不斷進(jìn)展，開啟了腫瘤精準(zhǔn)治療的時(shí)代。在肺癌、乳腺癌等腫瘤治療領(lǐng)域率先開展的精準(zhǔn)治療，取得了令人歡欣鼓舞的效果。作者就HNSCC精準(zhǔn)醫(yī)療的最新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，對(duì)個(gè)人而言，是以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、表觀遺傳等內(nèi)環(huán)境信息，根據(jù)患者的個(gè)人特征制定個(gè)體化治療方案，對(duì)患者給予個(gè)體化診斷、藥物、治療及預(yù)后，以期達(dá)到治療效果最大化，且副作用最小化的定制醫(yī)療模式，貫穿于疾病預(yù)防、診斷、治療的各個(gè)階段；對(duì)人類而言，是通過基因組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前言技術(shù)，對(duì)大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析與鑒定，驗(yàn)證與運(yùn)用，從而精確尋找到疾病的病因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病的不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確亞分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病的診治與預(yù)防效益[4]。

自人類基因組計(jì)劃實(shí)施以來，關(guān)于針對(duì)個(gè)體基因組信息進(jìn)行診斷和治療的成功病例越來越多。2011年，美國(guó)科學(xué)界率先提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念，其實(shí)質(zhì)包含2個(gè)方面，精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療。在精準(zhǔn)診斷方面，深入到基因多態(tài)性及體細(xì)胞突變的層面；精準(zhǔn)治療方面，深入到精準(zhǔn)的靶向治療，包括分子靶向藥物、抗體藥物和抗體偶聯(lián)藥物等。“十二五”以來，我國(guó)政府也啟動(dòng)了相關(guān)的規(guī)劃部署和科學(xué)研究，科技部和國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委員會(huì)組織成立了國(guó)家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家委員會(huì)，召開精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專家研討會(huì)，研討精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃的實(shí)施原則、目標(biāo)及重點(diǎn)內(nèi)容，并加大國(guó)家對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向的投資[5]。

2 HNSCC的精準(zhǔn)診斷

目前已被報(bào)道的HNSCC中發(fā)生頻率較高的基因及蛋白表達(dá)改變包括抑癌基因p53(tumor suppressor gene p53，TP53)、磷脂酰肌醇3-激酶催化亞基α(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alph，PIK3CA)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、Notch信號(hào)通路、程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PD-1)和細(xì)胞程式死亡配體1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)、多耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP) 1等。

2.1 TP53 TP53是HNSCC中研究最為廣泛的分子標(biāo)志物。p53信號(hào)通路通常在細(xì)胞衰老或者損傷時(shí)被激活，可阻滯細(xì)胞周期，促進(jìn)DNA修復(fù)，如損傷無法修復(fù)則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。p53突變是HNSCC中最為常見的突變[6]。HNSCC患者p53突變占50%～60%。因此，p53在HNSCC的診斷和預(yù)后中有重要價(jià)值。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)HPV陽性的HNSCC患者極少合并p53突變，但是HPV感染及p53突變均能單獨(dú)引起HNSCC p53失活。HPV陰性的HNSCC中，TP53失活通常由于突變或缺失引起，而HPV陽性的患者中，HPV癌蛋白通過生化機(jī)制引起p53失活。來自于腫瘤基因組圖譜數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)表明，80.6%的HPV陰性的口腔腫瘤中可檢測(cè)到TP53突變[7-8]。

2.2 PIK3CA 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,PI3K)-AKT-10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物((phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)信號(hào)通路是HNSCC中差異最顯著的通路。編碼PI3K的基因PIK3CA擴(kuò)增或者突變是該通路中最常見的分子事件，約36.9%的患者可檢測(cè)到。PIK3CA異常表達(dá)在HPV陽性和陰性的HNSCC中表達(dá)比例分別為56%和34%。約10%的HNSCC患者PTEN表達(dá)缺失，而導(dǎo)致PI3K信號(hào)的失調(diào)控[9]。

PIK3CA突變極少單獨(dú)發(fā)生，通常合并其他突變。有研究報(bào)道，約11%的HNSCC患者可檢測(cè)出Ras基因突變，后者可誘導(dǎo)西妥昔單抗耐藥[10]，因此，可以聯(lián)合應(yīng)用PIK3CA/mTOR抑制劑以及西妥昔單抗。此外，PIK3CA抑制劑也可聯(lián)合化療藥物治療。β微管蛋白Ⅲ(class Ⅲ β-tubulin，TUBB3)，TLE3，P-糖蛋白(P-glycoprotein，PGP)這些標(biāo)志物可預(yù)測(cè)患者對(duì)紫衫醇類藥物有效，可作為PIK3CA聯(lián)合化療的指征。

2.3 EGFR EGFR在大多數(shù)HNSCC中表達(dá)增高。一項(xiàng)綜合37項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果顯示，1948/3346(57.8%)檢測(cè)出EGFR高表達(dá)[11]。激活的EGFR不僅可以促進(jìn)Ras-MAPK、PI3K-AKT-PTEN、磷脂酶C信號(hào)通路，還可以調(diào)控其他受體的表達(dá)。靶向EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗是目前唯一被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的用于HNSCC靶向治療藥物，已應(yīng)用于臨床且可改善患者生存率[12]。

2.4 Notch信號(hào)通路 2015年,研究人員通過對(duì)HNSCC基因組測(cè)序等研究發(fā)現(xiàn)，HNSCC中第3位變異率的是Notch相關(guān)信號(hào)通路[6]。事實(shí)上，Notch1突變率僅為15%左右，Notch2突變率為5%，而Notch3僅為4%。研究學(xué)者在對(duì)其進(jìn)行突變功能研究前，發(fā)現(xiàn)一部分HNSCC Notch的配體JAG1/JAG2，以及Notch3表達(dá)增高。國(guó)內(nèi)口腔鱗癌患者發(fā)生Notch1變異的群體中，約有一半是激活狀態(tài)。然而，目前Notch通路相關(guān)研究并不深入，其激活/失活后可能導(dǎo)致的改變并不十分明確。

2.5 PD-1/PD-L1 靶向免疫系統(tǒng)的治療手段一直是腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。PD-1/PD-L1通路在免疫抑制中的作用被發(fā)現(xiàn)后，靶向免疫治療獲得了重大進(jìn)展，靶向PD-1以及PD-L1的抗體藥物在實(shí)體瘤治療中獲得了非常好的療效。Hyman等[10]的研究報(bào)道，腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)中約69%可檢測(cè)到PD-1陽性表達(dá)，18%的患者腫瘤細(xì)胞中可檢測(cè)到PD-L1的表達(dá)。PD-1陽性的TILs細(xì)胞，以及PD-L1陽性的腫瘤細(xì)胞在腫瘤原發(fā)灶中均可檢測(cè)到，咽喉癌中PD-1陽性率最高，為90%，鼻咽癌中PD-L1表達(dá)最高，為28%。

2.6 其他分子靶點(diǎn) MRP在HNSCC中的過表達(dá)比率約為89%，該蛋白家族高表達(dá)的患者接受多種治療方式均達(dá)不到預(yù)期效果[12]。此外，PGP是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，一種已知的紫杉醇類藥物代謝泵，在HNSCC中僅3%患者表現(xiàn)為高表達(dá)，提示靶向PGP的藥物可應(yīng)用在HNSCC治療中。

富含半胱氨酸分泌蛋白(secreted protein acidic cysteine-rich，SPARC)是一種白蛋白結(jié)合基質(zhì)相關(guān)蛋白，可以促進(jìn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的積累。Desai等[13]的研究回顧性分析60例HNSCC，發(fā)現(xiàn)SPARC高表達(dá)患者的紫杉醇有效率顯著高于SPARC陰性表達(dá)的患者(83% vs 25%)，提供了采用SPARC作為標(biāo)志物預(yù)測(cè)紫杉醇有效率的初步證據(jù)。

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，也被稱為cMET，其在16%的HNSCC患者中呈現(xiàn)蛋白過表達(dá)，然而基因擴(kuò)增/突變率僅為1%～3%[14]，提示cMET抑制劑可能應(yīng)用于HNSCC患者的治療，但是目前尚缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)證據(jù)支持。

3 HNSCC的精準(zhǔn)治療

3.1 精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療 人類的免疫系統(tǒng)具有高度的特異性，能區(qū)分正常與惡性細(xì)胞，識(shí)別外來分子及細(xì)胞，功能正常的T淋巴細(xì)胞能通過其表面的T細(xì)胞(抗原)受體，識(shí)別腫瘤細(xì)胞，而將其清除。因而，腫瘤細(xì)胞免疫治療天然具有精準(zhǔn)治療的特征。且通過激活患者體內(nèi)殘存腫瘤特異性T細(xì)胞的治療方式，已被證實(shí)具有良好的臨床療效。同時(shí)，不同的T細(xì)胞攜帶的T細(xì)胞(抗原)受體不同，可實(shí)施針對(duì)不同腫瘤變異信息的精準(zhǔn)治療。精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療，是第三代免疫細(xì)胞治療技術(shù)，通過高通量基因測(cè)序及大數(shù)據(jù)分析，獲得針對(duì)癌細(xì)胞特異性新抗原和具有高效應(yīng)的精準(zhǔn)T細(xì)胞，后者富集后對(duì)腫瘤患者進(jìn)行精確免疫治療。免疫治療在提高腫瘤臨床療效方面已經(jīng)取得巨大進(jìn)展[15]。

3.2 個(gè)性化抗體偶聯(lián)藥物 正常成人體內(nèi)的細(xì)胞分裂增殖、生長(zhǎng)和凋亡受到嚴(yán)格的調(diào)控，以保證機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)。體細(xì)胞突變賦予了癌細(xì)胞有別于正常細(xì)胞的特性，這是腫瘤精準(zhǔn)治療的首選靶標(biāo)。通過二代測(cè)序可獲得腫瘤患者癌細(xì)胞核正常細(xì)胞的基因序列及基因表達(dá)信息，篩選出突變新生的腫瘤突變特異性抗原。

個(gè)性化抗體偶聯(lián)藥物是一種極具靶向性的抗體藥物，是將細(xì)胞毒性小分子偶聯(lián)到TSMA抗體上，使其兼具特異性靶向和強(qiáng)細(xì)胞殺傷力的特點(diǎn)[16]。突變特異性抗體能特異性的靶向腫瘤細(xì)胞，其靶點(diǎn)不局限于突變遞呈多肽，細(xì)胞膜蛋白胞外區(qū)的突變也可識(shí)別。到達(dá)靶細(xì)胞的個(gè)性化抗體偶聯(lián)藥物通過抗體介導(dǎo)的內(nèi)吞進(jìn)入癌細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)降解，釋放出細(xì)胞毒物?；蛟诎┘?xì)胞間隙中降解，釋放出來的小分子毒物再進(jìn)入癌細(xì)胞，最終發(fā)揮毒性作用殺死癌細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤精準(zhǔn)治療。

3.3 受體酪氨酸激酶抑制劑 西妥昔單抗Cetuximab是一類靶向EGFR人源化單克隆鼠抗，EGFR結(jié)合配體后自磷酸化激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖，西妥昔單抗可靶向抑制EGFR配體的結(jié)合，從而抑制增殖信號(hào)[17]。2006年，西妥昔單抗應(yīng)用于HNSCC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束，顯示西妥昔單抗可顯著改善患者對(duì)化療的反應(yīng)，正式被FDA批準(zhǔn)可應(yīng)用于HNSCC的治療[18]。尼妥珠單抗Nimotuzumab是國(guó)內(nèi)第一個(gè)人源化單抗藥物，是靶向EGFR的單克隆抗體。一項(xiàng)尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療晚期HNSCC的臨床研究顯示，患者3年生存率高達(dá)66.7%，而單純放療的3年生存率僅為40%左右，尼妥珠單抗顯著提高了放療的療效。該項(xiàng)臨床研究另一組分析表明，尼妥珠單抗聯(lián)合放療與標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療療效相當(dāng)，這為不能耐受強(qiáng)烈化療的晚期HNSCC患者提供了一個(gè)新的解決方案。

3.4 檢查點(diǎn)抑制劑 免疫系統(tǒng)中檢查點(diǎn)可限制炎癥反應(yīng)，降低正常組織的損傷，阻止自身免疫，目前已有靶向PD-1/PD-L1，以及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)等檢查點(diǎn)的抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

靶向PD-1的治療通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，減輕腫瘤的免疫耐受，使腫瘤細(xì)胞破除護(hù)身符，因而具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。派姆單抗Pembrolizumab是一種人源化靶向PD-1的單克隆抗體，目前已被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌的靶向治療。其在HNSCC的治療中已經(jīng)表現(xiàn)出可觀的前景。臨床試驗(yàn)KEYNOTE-012的初步結(jié)果表明其應(yīng)用于復(fù)發(fā)性HNSCC總的有效率達(dá)到18.2%，疾病控制率接近50%[19]。納武單抗Nivolumab，也是一種人源化靶向PD-1的單克隆抗體，已被FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌、黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌的治療。近期一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)CheckMate-141研究結(jié)果表明，對(duì)于HNSCC患者應(yīng)用Nivolumab表現(xiàn)出顯著的生存獲益，尤其是PD-L1表達(dá)陽性患者[20]。

CTLA-4主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面，制約T細(xì)胞活性。伊匹單抗Ipilimumab，是一種人源性CTLA-4阻斷抗體。阻斷CTLA-4可以減輕T細(xì)胞抑制，增強(qiáng)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前HNSCC相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

3.5 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)劑是一類增強(qiáng)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答的小分子/復(fù)合物激動(dòng)劑，Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是一類跨膜信號(hào)蛋白，介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)[21]。越來越多證據(jù)表明TLRs在惡性腫瘤中表達(dá)降低，TLRs激動(dòng)劑可誘導(dǎo)抗腫瘤炎癥反應(yīng)[22-23]。此外，細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、腫瘤壞死因子-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，干擾素-γ等小分子信號(hào)蛋白在調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用[24]。大量研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞可調(diào)節(jié)局部細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)腫瘤免疫系統(tǒng)逃避，因此，通過外源性細(xì)胞因子改變腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子的反應(yīng)也可促進(jìn)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前應(yīng)用的外源性免疫因子包括IL-12、易洛魁族同源盒基因(IRX-2)等[25]。

3.6 腫瘤疫苗 抗癌疫苗通過產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原及免疫佐劑，促使腫瘤抗原免疫致敏。目前應(yīng)用的腫瘤疫苗主要包括DNA疫苗、多肽疫苗、生物疫苗等。

DNA疫苗包括INO-3112，Allovectin-7等。INO-3112疫苗中包含的質(zhì)?？珊铣蒃6及E7蛋白，主要針對(duì)HPV16及HPV18，可誘導(dǎo)HPV特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，適合HPV陽性的HNSCC患者。Allovectin-7可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類分子，針對(duì)HNSCC患者的Allovectin-7的I期Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示該疫苗使用安全，耐受性好，33%的患者表現(xiàn)出部分緩解、完全緩解[26-27]。

多肽疫苗包括MAGE-A3/HPV16、ISA101/ISA201等。多肽疫苗MAGE-A3/HPV16原理同DNA疫苗類似，可誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類分子的表達(dá)[28]。多肽疫苗ISA101/ISA201是針對(duì)HPV E6/E7蛋白的疫苗[29]。

生物疫苗ADXS11-001是一種減毒活疫苗，通過基因工程手段將HPV E7蛋白融合至一種李斯特菌O蛋白[30]，通過感染抗原遞呈細(xì)胞激活CD4+/CD8+T細(xì)胞，靶向HPV陽性腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)15例轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)難治性宮頸癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，患者中位生存時(shí)間延長(zhǎng)至347 d，1年生存率53%，31%的患者腫瘤體積縮??；而對(duì)照組中位生存時(shí)間為6個(gè)月，1年生存率僅為5%[31-32]。

4 總結(jié)和展望

HNSCC是一種異質(zhì)性腫瘤，遺傳、酒精、煙草、HPV感染等暴露因素均是危險(xiǎn)因素。近年來逐漸增多的比較基因組研究及基因測(cè)序等研究的開展，對(duì)HNSCC基因表達(dá)譜、異質(zhì)性等進(jìn)行了深入的挖掘，為HNSCC個(gè)體化治療的開展提供了精確的理論依據(jù)[33]。然而，盡管精準(zhǔn)靶向治療(包括偶聯(lián)抗體、小分子抑制劑等)在腫瘤治療中表現(xiàn)出良好的前景，但是其使用成本高昂，且治療方案相對(duì)復(fù)雜，限制了其在臨床治療中的應(yīng)用。此外，由于預(yù)先存在的單個(gè)細(xì)胞耐藥突變可能會(huì)導(dǎo)致靶向治療后的復(fù)發(fā)，了解不同的流行病學(xué)亞組的腫瘤患者的異質(zhì)性程度將對(duì)靶向治療的實(shí)施效果產(chǎn)生極大的影響。

在未來，整合全球醫(yī)療資源和基礎(chǔ)設(shè)施是大趨勢(shì)，患者將有機(jī)會(huì)獲得最好的個(gè)性化治療。同時(shí)，對(duì)于特定基因變異、臨床病理表型差異的HNSCC患者，開展靶向標(biāo)志物指導(dǎo)下聯(lián)合治療，可最大限度地提高藥物成本回報(bào)。精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代已經(jīng)來臨，目前面臨的挑戰(zhàn)包括早期的個(gè)性化治療試驗(yàn)，全球醫(yī)療信息資源(包括基因組測(cè)序信息等)整合，改善HNSCC的治療及預(yù)后。在檢測(cè)技術(shù)方面，因?yàn)槎鷾y(cè)序的測(cè)量方法需要復(fù)雜的設(shè)備和多流程操作，確保二代測(cè)序結(jié)果的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性，是精準(zhǔn)醫(yī)療的一大挑戰(zhàn)。此外，高通量測(cè)序獲得的大數(shù)據(jù)的深度分析也相當(dāng)重要，需建立標(biāo)準(zhǔn)化程序及分析流程；而精準(zhǔn)治療技術(shù)大規(guī)模應(yīng)用于臨床仍有待于精準(zhǔn)治療技術(shù)的完善和大規(guī)模臨床試驗(yàn)的開展。

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