心房顫動合并肝硬化抗凝治療研究進(jìn)展

朱文彤 何智余 綜述 姚亞麗 審校

作者單位：730000 甘肅蘭州，蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（朱文彤）；蘭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科（何智余、姚亞麗）

心房顫動（簡稱房顫，AF）可致心房缺乏有效機(jī)械運動，易在左房內(nèi)形成血栓，血栓脫落形成的心源性栓子是引起腦卒中的重要危險因素。但是發(fā)生肝硬化（LC）時肝臟合成凝血因子減少，加之血小板減少、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）延長，致使人們認(rèn)為發(fā)生LC時體內(nèi)處于一種“自動抗凝”機(jī)制之中，導(dǎo)致臨床上這類患者的抗凝治療存在爭議。本研究就AF合并LC抗凝治療的必要性、安全性以及未來研究方向進(jìn)行論述，為臨床治療提供參考。

1 AF合并LC時體內(nèi)血流動力學(xué)的改變

1.1 AF患者體內(nèi)血流動力學(xué)特點 ①左心房血流速度減慢甚至淤滯，以致凝血因子在該部位的濃度增高，激活的凝血因子未能及時清除，紅細(xì)胞和血小板的聚集性也隨之增高，導(dǎo)致血液黏稠度增加；②心房擴(kuò)大和血液淤滯致使心房中的血液形成渦流，隨之損傷心房壁的內(nèi)皮細(xì)胞，致使內(nèi)皮裸露、細(xì)胞外基質(zhì)水腫及纖維浸潤，血小板性血栓易于形成；③內(nèi)皮下結(jié)締組織中的膠原激活因子Ⅻ，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；④心房壁受損所釋放的組織凝血活酶，啟動外源性凝血系統(tǒng)。③和④通過共同途徑使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，以致血栓形成。AF持續(xù)48h時血栓形成風(fēng)險增加，左心耳是最常見的血栓附著部位。左心房附壁血栓脫落可引起動脈栓塞，其中90%為腦動脈栓塞，外周動脈栓塞或腸系膜動脈栓塞占10%。

1.2 LC患者凝血功能及血流動力學(xué)改變 ①血小板數(shù)量減少。發(fā)生LC時脾功能亢進(jìn)、抗血小板膜糖蛋白Ib～Ⅱa顯著升高[1]導(dǎo)致的血小板破壞過多以及血清血小板生成素合成減少導(dǎo)致血小板合成減少；②血小板功能異常。血小板聚集、粘附功能下降，血小板活化，發(fā)生LC時P-選擇素升高（血小板活化的標(biāo)志），且該物質(zhì)的水平與LC程度及是否合并上消化道出血成正比，提示發(fā)生LC時血小板活化，參與血栓的形成[2]；③凝血、抗凝系統(tǒng)改變。LC時肝臟合成的多種凝血因子減少，以及生理抗凝物質(zhì)抗凝血酶Ⅲ濃度和活性、蛋白S活性及其抗原、蛋白C活性及其抗原、補(bǔ)體1抑制劑活性及其抗原在LC患者比正常對照組顯著降低且與LC嚴(yán)重程度有關(guān)；④纖溶亢進(jìn)。研究普遍認(rèn)為發(fā)生LC時血漿組織纖溶酶原激活物（t-PA）活性升高[3，4]，與血管內(nèi)皮細(xì)胞受激惹以及血漿組織纖溶酶原激活物在肝臟清除率降低有關(guān)。

2 AF合并LC抗凝治療的必要性

有試驗研究顯示口服抗凝藥（OAC）不僅能預(yù)防大多數(shù)AF患者發(fā)生缺血性卒中，而且能延長生命[3]，故AF患者抗凝治療的凈臨床獲益普遍存在，OAC應(yīng)當(dāng)用于絕大多數(shù)AF患者。2016 ESC房顫管理指南推薦：CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性和CHA2DS2-VASc評分≥3分的女性，在評估出血風(fēng)險后，應(yīng)啟動OAC抗凝治療；而對于評分為1分的男性和2分的女性，在權(quán)衡了預(yù)期的卒中風(fēng)險降低、出血風(fēng)險和患者的意愿后，應(yīng)當(dāng)考慮用OAC。

因為發(fā)生LC時體內(nèi)凝血因子的缺乏，以前普遍認(rèn)為靜脈血栓不會發(fā)生于LC患者，但是近年研究發(fā)現(xiàn)，血栓不僅形成于LC患者的門靜脈，也可見于下肢和肺血管[5，6]。其中門靜脈血栓形成（PVT）是LC患者最常見的血栓事件，在兩項隊列研究中，其1年發(fā)生率分別為7.4%和11%[7，8]。在所有已發(fā)表的研究中，已有PVT的患者與無PVT的患者相比，其死亡率顯著增加[9]。PVT不僅可以使得曲張靜脈的出血風(fēng)險增加，也能促進(jìn)肝臟疾病的進(jìn)展?？鼓皖A(yù)防性抗凝治療似乎不僅是為了防止PVT進(jìn)一步發(fā)展，而且也是為了降低肝臟失代償（例如腹水發(fā)展）和死亡率[10，11]。因此對于肝硬化PVT形成的患者，抗凝治療是必需的。

3 AF合并LC抗凝治療的受益-風(fēng)險比

目前臨床上推薦的抗凝藥物有肝素、維生素K拮抗劑（VKA，如華法林）、新型口服抗凝藥（NOAC），大型臨床試驗已證實這些抗凝藥物在預(yù)防卒中及血栓形成中療效顯著。

3.1 肝素 肝素為靜脈和皮下用藥，故一般用于華法林開始前或停用華法林期間的短期替代抗凝治療。肝素通過激活抗凝血酶Ⅲ而發(fā)揮抗凝作用。晚期肝病患者的典型特征為抗凝血酶的降低，這也是LC患者使用肝素抗凝治療的主要問題。非隨機(jī)研究顯示使用LMWH固定預(yù)防劑量（4 000IU/日SC）且無實驗室監(jiān)測對于LC合并門靜脈血栓形成（PVT）的患者是有效且安全的[12]。但一些體外研究的結(jié)果與此矛盾，主要有：①抗Xa檢測不是測量LMWH抗凝效果的選擇[13，14]，相反，凝血酶生成檢測似乎更適合這項任務(wù)，但是該實驗需要對各個實驗室進(jìn)行評估[15]；②來自LC患者的血漿似乎對LMWH介導(dǎo)的抗凝反應(yīng)更敏感，盡管它們抗凝血酶水平低[15]。目前進(jìn)行的隨機(jī)試驗表明，LMWH以固定的預(yù)防劑量使用且無實驗室監(jiān)測，對預(yù)防LC患者的PVT是有效和安全的[16]。某些大型回顧性研究表明，LMWH在選定的患者中對于血栓預(yù)防似乎是安全的[16，17]。

3.2 VKA（以華法林為例） 華法林是雙香豆素衍生物，主要在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發(fā)揮抗凝作用。LC患者使用華法林抗凝面臨的問題主要有兩個：①基線凝血酶原時間（PT）延長，這意味著達(dá)到治療時間間隔需要較小的VKA劑量，有關(guān)這個問題目前尚無研究，目前臨床上LC患者接受針對INR 2.0～3.0的VKA劑量治療。②使用的INR對LC患者無效，INR作為表達(dá)PT結(jié)果的量表，獨立研究小組證實[18]，正常INR（INR-N）對LC無效，因此不能將使用不同促凝血酶原激酶的實驗室中獲得的INR的變異性最小化。因此，在任何特定的實驗室中獲得的INR-N可能不代表用特定劑量實現(xiàn)的真正抗凝劑的作用。這種量表的另一種選擇是修改后的INR，對于已經(jīng)開發(fā)的LC（稱為INR肝）有效[19]，但尚未研究其在評估LC患者的存活率方面的價值，也未對LC患者的存活情況進(jìn)行監(jiān)測VKA。

3.3 NOAC 為一類非VKA類口服抗凝劑，是VKA合適的替代品。作為近幾年出現(xiàn)的新藥，具有用藥方法簡單、大出血風(fēng)險少、不要求實驗室監(jiān)測進(jìn)行劑量調(diào)整，因此可以消除在這種情況下有關(guān)INR的有效性的問題。NOACs已獲準(zhǔn)用于治療/預(yù)防AF所致靜脈血栓栓塞[20]，但是LC患者被故意排除在Ⅲ期臨床試驗之外，因此該藥在LC患者的使用中受到限制。導(dǎo)致該藥使用受到限制的原因主要有：①潛在的肝損傷風(fēng)險：最近有報道說利伐沙班治療可能與嚴(yán)重的癥狀性肝損傷有關(guān)[21]。然而一項大型薈萃分析檢查了超過29項隨機(jī)臨床試驗，結(jié)果顯示目前可用的NOAC無顯著DILI（藥物性肝損傷）風(fēng)險[22]，盡管如此，由于這些新藥物已經(jīng)超出了臨床試驗領(lǐng)域，還需注意NOAC引起肝細(xì)胞損傷的潛力。②出血風(fēng)險：該類藥物使用時是否會導(dǎo)致患者出血風(fēng)險增加。Hum等[23]研究發(fā)現(xiàn)LC患者使用NOAC可能與傳統(tǒng)抗凝劑一樣安全，并且在保持預(yù)防中風(fēng)或血栓形成的同時其主要出血事件較少。但是Goriacko等[24]用華法林和NOAC制劑治療的患者的出血率顯著差異。

臺灣地區(qū)一項針對289 559例AF患者（其中10 336例合并肝硬化）抗凝治療的研究[25]發(fā)現(xiàn)：AF合并LC與無LC患者相比，LC患者發(fā)生缺血性卒中（RR=1.10，P=0.046）和顱內(nèi)出血（RR=1.20，P=0.043）的風(fēng)險更高。并且未接受治療的患者與服用抗血小板治療或華法林的患者之間發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險無顯著差異。華法林的使用與未經(jīng)治療或僅接受抗血小板治療相比具有更好的凈臨床益處。Lee等[26]通過對321例AF合并LC華法林抗凝治療有效性及安全性的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，維生素K拮抗劑（VKA）治療可能有助于減少早期LC（LC）患者的重大臨床事件（包括缺血性腦卒中），但對于晚期LC患者則療效欠佳（早期LC定義：Child-Pugh評分為 5～6分，晚期 LC：Child-Pugh評分為≥7分）。但是Lai等[27]在一項基于人群的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，伴有晚期肝?。ㄔ撗芯繉ν砥诟尾∥醋雒鞔_規(guī)定）的AF患者更容易發(fā)生缺血性腦血管事件，尤其是老年、DM或高CHA2DS-VASc評分的患者。但是，這種傾向并不能通過抗血栓治療來改變。

4 結(jié)論

目前AF合并LC患者抗凝治療的研究主要為小型的回顧性隊列研究。因此，未來該類患者抗血栓治療需要更多的前瞻性研究，這些前瞻性研究需要確定：①受益的目標(biāo)群體；②治療終點；③選擇最佳劑型；④合適的劑量；⑤補(bǔ)充治療策略的制定。

綜上所述，AF合并LC患者不僅栓塞風(fēng)險增加，其出血風(fēng)險較單純AF患者亦增加，因此無論從預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生，還是延緩肝臟疾病進(jìn)展、改善LC患者預(yù)后，抗凝治療在評估受益-風(fēng)險比后應(yīng)盡早開展，尤其在早期LC患者，但目前針對這類特殊人群的研究主要是小樣本的回顧性研究，在抗凝治療人群的選擇、藥物的劑量及劑量調(diào)整、抗凝治療后的實驗室監(jiān)測的方面仍需要更多大樣本的前瞻性研究。