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    多囊卵巢綜合征與單核細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子的關(guān)系

    2018-01-16 05:08:18孫子懿雷夢(mèng)云劉聰邱陽(yáng)
    關(guān)鍵詞:單核細(xì)胞抵抗細(xì)胞因子

    孫子懿,雷夢(mèng)云,劉聰,邱陽(yáng)

    (中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二內(nèi)分泌科,沈陽(yáng) 110022)

    多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome,PCOS) 由STEIN和LEVENTHAL于1935年首次報(bào)道,是一種在女性中最常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病,疾病早期可表現(xiàn)為體征改變、月經(jīng)失調(diào)等,同時(shí)β細(xì)胞功能損傷、高胰島素血癥及胰島素抵抗也是PCOS患者的重要代謝特征。對(duì)于育齡女性,PCOS是無(wú)排卵性不孕癥的主要原因之一,從長(zhǎng)期健康角度來(lái)看,它也是2型糖尿病、心腦血管疾病和子宮內(nèi)膜癌等疾病的高危因素[1-2]。

    目前,PCOS的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究[3]發(fā)現(xiàn),許多PCOS病例表現(xiàn)出家族性現(xiàn)象。某些基因的表達(dá)異常,如miR-146a等,可導(dǎo)致女性患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)升高,提示遺傳因素在其發(fā)病過(guò)程中起一定作用。此外,工作壓力增大會(huì)造成育齡女性患者PCOS的風(fēng)險(xiǎn)升高[4],生活區(qū)域的不同也會(huì)使PCOS患者的臨床和激素特征產(chǎn)生差異[5],提示環(huán)境因素也是PCOS發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)。

    然而近年來(lái),隨著對(duì)炎癥學(xué)說(shuō)研究的深入,發(fā)現(xiàn)PCOS同時(shí)也與炎癥密切相關(guān)。胰島素抵抗是PCOS發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一,兩者相互影響。目前認(rèn)為,胰島素抵抗是一個(gè)慢性亞臨床炎癥過(guò)程[6]。有證據(jù)顯示,單核細(xì)胞分泌的多種炎性細(xì)胞因子可以影響機(jī)體的能量攝入、存儲(chǔ)和代謝,干擾胰島素的生理作用,從而參與了胰島素抵抗的形成及發(fā)展[7]。本文對(duì)單核細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子在PCOS發(fā)病過(guò)程中的參與機(jī)制做一綜述。

    1 單核細(xì)胞與炎性細(xì)胞因子

    單核細(xì)胞在人體血液白細(xì)胞中約占10%,來(lái)源于骨髓中的造血干細(xì)胞,在骨髓中發(fā)育后進(jìn)入血液,在炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。它在免疫系統(tǒng)中的作用區(qū)別于多形核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞,對(duì)于病原體進(jìn)入人體后的先天性免疫反應(yīng)十分必要,也可以通過(guò)清除凋亡細(xì)胞和有毒化合物來(lái)維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[8]。另外,單核細(xì)胞最主要的功能之一是在骨髓中作為前體,分化為一些組織中的巨噬細(xì)胞及具備抗原提呈能力的樹突細(xì)胞[9-10]。其中,巨噬細(xì)胞幾乎存在于所有主要健康組織中,然而這種健康組織中的巨噬細(xì)胞并不來(lái)自于單核細(xì)胞的分化,而是在胎兒時(shí)期就存在于人體,只有當(dāng)人體內(nèi)某一組織發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí),該組織才會(huì)被單核細(xì)胞分化而成的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[11]。而樹突細(xì)胞在體內(nèi)通過(guò)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖、分泌的方式來(lái)參與免疫應(yīng)答。近年來(lái)人們還發(fā)現(xiàn),單核細(xì)胞自身之間也存在著表型和功能的不同,并通過(guò)研究確定了幾種不同的血液?jiǎn)魏思?xì)胞亞群。亞群之間依據(jù)CD14及CD16的表達(dá)不同分類,其中一種分類方式將其分為3種,分別為經(jīng)典型CD14++CD16-、非經(jīng)典型CD14+CD16++及中間型CD14++CD16+。其中,主要表達(dá)CD14缺乏CD16的亞型具有較高的吞噬活性,這種細(xì)胞數(shù)量也相對(duì)較多,但分泌細(xì)胞因子的能力低于主要分泌CD16 的亞型[12]。

    單核細(xì)胞在人體內(nèi)可分泌炎性細(xì)胞因子,后者可以參與免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等。根據(jù)其在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮的作用,可分為:(1) 促炎性細(xì)胞因子,包括白細(xì)胞介素 (interleukin,IL) 家族中的IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18及腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor,TNF-α) 、干擾素β; (2) 抗炎性細(xì)胞因子,包括IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子。其中,促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)可以促進(jìn)單核細(xì)胞分泌主要包括TNF-α、IL-6、IL-1 β、IL-17A及單核細(xì)胞趨化蛋白1等的炎性細(xì)胞因子,該過(guò)程受到多種因素的影響。有研究[13]用炎癥相關(guān)的抗原脂多糖刺激受試者后取全血培養(yǎng),經(jīng)流式細(xì)胞儀分析后得出,刺激后TNF-α及IL-6水平增加,CD14+CD16+單核細(xì)胞比率增加,且CD14+CD16+單核細(xì)胞比率和TNF-α呈明顯正相關(guān)。還有研究[14]表明,葡萄籽油非皂化組分可使單核細(xì)胞構(gòu)成朝向抗炎非經(jīng)典的CD14+CD16++單核細(xì)胞傾斜,并且降低脂多糖導(dǎo)致的人原代單核細(xì)胞的炎性能力,從而減少了TNF-α、IL-1 β和IL-6基因的表達(dá)和分泌。

    同時(shí),炎性細(xì)胞因子對(duì)單核細(xì)胞也存在著促分化作用,如IL-32是一種通過(guò)p38 MAPK和核因子κB來(lái)誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的細(xì)胞因子。研究[15]發(fā)現(xiàn),IL-32不僅通過(guò)誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子來(lái)對(duì)宿主免疫應(yīng)答作出貢獻(xiàn),而且通過(guò)將單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞直接影響特異性免疫。綜上所述,單核細(xì)胞在人體內(nèi)與炎性細(xì)胞因子存在著相互作用關(guān)系,且互為影響因素,共同在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

    2 單核細(xì)胞與PCOS

    單核細(xì)胞在體內(nèi)可分泌TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子,由于TNF-α和IL-6也可誘導(dǎo)胰島素抵抗,刺激雄激素的產(chǎn)生,并引起下丘腦-垂體-卵巢軸分泌紊亂,推測(cè)PCOS患者體內(nèi)單核細(xì)胞數(shù)量的增加不僅加重了胰島素抵抗,也可能是其慢性炎癥過(guò)程的起始因素,并且干擾了患者的激素分泌,造成高雄激素血癥[16]。另外,PCOS患者體內(nèi)單核細(xì)胞水平升高,在炎癥條件下單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞是人卵巢組織中主要浸潤(rùn)的白細(xì)胞之一。目前的研究[17]中,PCOS患者卵巢中增多的巨噬細(xì)胞可以通過(guò)改變各種細(xì)胞因子對(duì)顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞的作用來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,使其不能產(chǎn)生優(yōu)勢(shì)卵泡。由上推測(cè),在外周和卵巢原位發(fā)現(xiàn)的炎癥可能是PCOS患者的初始病理生理學(xué)變化,并且參與了PCOS的發(fā)展過(guò)程。此外,心臟中8%的非心肌細(xì)胞為巨噬細(xì)胞,其中存在于發(fā)炎的血管壁及病態(tài)的心肌組織中的巨噬細(xì)胞來(lái)源于造血器官中的單核細(xì)胞。因此,PCOS患者體內(nèi)單核細(xì)胞水平升高,可能是導(dǎo)致其遠(yuǎn)期心血管病風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

    3 PCOS與相關(guān)炎性細(xì)胞因子

    3.1 TNF-α

    TNF-α主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,能殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞,促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬、抗感染等,是重要的炎性細(xì)胞因子,并參與某些自身免疫性疾病的病理?yè)p傷。一般認(rèn)為,PCOS與TNF-α之間存在相互作用關(guān)系。GAO等[18]對(duì)相關(guān)的29項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析后得出結(jié)論,PCOS患者的TNF-α水平顯著高于對(duì)照組。接下來(lái)進(jìn)行了根據(jù)種族、研究方法和體質(zhì)量指數(shù)等分層的亞組分析,在幾乎所有這些亞組中,PCOS患者均可檢測(cè)到TNF-α水平明顯較高,并且后者可能參與PCOS患者胰島素抵抗和雄激素分泌過(guò)多的機(jī)制。另有研究[19]顯示,PCOS女性血清及卵泡液中TNF-α值與對(duì)照組女性相比明顯升高,其中血清TNF-α水平在人絨毛膜促性腺激素刺激后進(jìn)一步增高,卵泡液TNF-α水平與卵泡液雌二醇值則呈顯著負(fù)相關(guān)。同時(shí)卵泡液中的細(xì)胞因子濃度高于血清中的細(xì)胞因子濃度,以上結(jié)果也表明了PCOS發(fā)生過(guò)程中免疫系統(tǒng)的參與。

    此外實(shí)驗(yàn)表明,在培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞和骨骼肌中,TNF-α急劇減少了胰島素受體的信號(hào)傳導(dǎo)[20]。這可能與PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗的機(jī)制有關(guān)。而大量證據(jù)顯示,PCOS患者體內(nèi)TNF-α水平升高,而慢性暴露于TNF-α?xí)档推咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)[21]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4是心肌細(xì)胞主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體,對(duì)維持心肌能量供應(yīng)、心肌細(xì)胞存活和心肌功能具有保護(hù)性作用。由于已經(jīng)證實(shí)PCOS中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)降低,推測(cè)可能是TNF-α造成了這種后期受體缺陷[22],從而增加了PCOS患者遠(yuǎn)期心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。由上可知,TNF-α作為一項(xiàng)重要的因素參與PCOS的發(fā)病過(guò)程。

    3.2 IL-6

    IL-6是主要由單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子,可以調(diào)節(jié)單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化,具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等功能,在機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用。研究人員首先發(fā)現(xiàn),人體內(nèi)IL-6水平的升高可能與促炎性細(xì)胞因子IL-18促進(jìn)TNF-α的合成有關(guān),因?yàn)門NF-α可以促進(jìn)IL-6的合成[23]。而ESCOBAR-MORREALE等[24]的研究表明,與對(duì)照組相比,PCOS患者體內(nèi)IL-18水平明顯升高,且二者獨(dú)立相關(guān),推測(cè)由于促炎性細(xì)胞因子IL-18的增多,造成了PCOS患者體內(nèi)IL-6水平的上升。

    人體各個(gè)系統(tǒng)均有IL-6分泌細(xì)胞,因此IL-6在維持機(jī)體生理平衡中具有十分重要的地位。它可以直接調(diào)節(jié)單核及淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)分化,也可以在肝臟中促進(jìn)肝細(xì)胞合成C反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein,CRP) ,從而參與炎癥反應(yīng)過(guò)程。淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞可以分泌IL-6等細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子反過(guò)來(lái)激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,促進(jìn)細(xì)胞因子的進(jìn)一步分泌,從而進(jìn)入一種惡性循環(huán)。PCOS患者體內(nèi)IL-6水平升高,激活單核/巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞,這些炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)在卵巢中,造成了PCOS持續(xù)的慢性炎癥過(guò)程。

    此外,研究[25]還發(fā)現(xiàn),在42例肥胖PCOS組女性、17例體質(zhì)量指數(shù)相當(dāng)?shù)姆逝謱?duì)照組女性和15例正常體質(zhì)量的對(duì)照組女性中,PCOS組女性血漿IL-6濃度高于肥胖對(duì)照組及正常體質(zhì)量對(duì)照組,并且在PCOS組內(nèi)IL-6與胰島素抵抗指數(shù)的相關(guān)性強(qiáng)于肥胖對(duì)照組。由此得出結(jié)論,患有PCOS的絕經(jīng)前婦女患胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組要高得多,且肥胖PCOS患者的IL-6水平升高可能與胰島素抵抗存在一定的病理生理學(xué)聯(lián)系。還有研究[26]將PCOS患者分為非胰島素抵抗和胰島素抵抗2組,胰島素抵抗組的IL-6血清水平更高,而其他炎性細(xì)胞因子在2組之間無(wú)明顯差異。以上結(jié)果提示,PCOS患者中胰島素抵抗與IL-6的升高密切相關(guān),然而具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

    3.3 CRP

    CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,是一種非特異性炎癥標(biāo)志物,它參與體內(nèi)的多種生理及病理過(guò)程。在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí),血漿內(nèi)CRP水平會(huì)急劇上升,發(fā)揮抗炎及促炎雙重作用。THOMANN等[27]比較了20例PCOS患者及19例對(duì)照組患者空腹血清檢測(cè)結(jié)果后發(fā)現(xiàn),PCOS患者血清CRP水平明顯高于對(duì)照組。另外,對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的31篇文章進(jìn)行的meta分析[28]結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,PCOS婦女的循環(huán)CRP高出96%,并且此項(xiàng)研究結(jié)果在排除PCOS患者與對(duì)照組之間的體質(zhì)量差異因素后仍然存在。由此可知,PCOS女性的循環(huán)CRP升高與肥胖無(wú)關(guān),二者獨(dú)立相關(guān)。

    此外,MORAN等[29]的研究顯示,PCOS狀態(tài)與CRP之間存在顯著相互作用,非PCOS女性的CRP隨著體質(zhì)量減輕而下降,但PCOS女性則無(wú)此現(xiàn)象。這種體質(zhì)量減輕對(duì)于降低PCOS女性的CRP濃度并無(wú)效果,表明PCOS女性需要更大的體質(zhì)量減輕才能獲得與非PCOS女性相當(dāng)?shù)男难芤嫣?。同時(shí),已知大量臨床觀察及研究表明,冠心病、急性冠脈綜合征患者CRP往往明顯升高,其可以反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成分并預(yù)測(cè)斑塊破裂的可能性,是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[30],而PCOS患者CRP水平較同齡健康者明顯升高,且難以隨體質(zhì)量減輕而下降,這可能也進(jìn)一步解釋了PCOS作為心血管疾病高危因素的原因。

    3.4 其他

    在PCOS與炎癥的研究中還發(fā)現(xiàn)了其與以下因素存在關(guān)聯(lián),包括單核細(xì)胞趨化蛋白1、血漿纖溶酶原激活物抑制劑( plasma plasminogen activator inhibitor,PAI-1) 及IL-10等。其中,GONZLEZ等[31]的研究表明,與正常體質(zhì)量對(duì)照組相比,正常體質(zhì)量的PCOS患者單核細(xì)胞趨化蛋白1水平升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單核細(xì)胞趨化蛋白1在人體內(nèi)可趨化單核細(xì)胞,提示PCOS患者存在較高的單核細(xì)胞水平,且二者相互促進(jìn)。另外,針對(duì)7項(xiàng)關(guān)于PAI-1研究的meta分析結(jié)果顯示,PAI-1與PCOS有顯著相關(guān)性,且具有有力的顯性遺傳證據(jù),同時(shí)PAI-1 4G/5G多態(tài)性似乎與PCOS發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),然而這種關(guān)聯(lián)的病因?qū)W機(jī)制以及與代謝綜合征其他成分 (高血壓、糖尿病等) 的相互關(guān)系,需要做進(jìn)一步的研究[32]。IL-10是與肥胖及2型糖尿病相關(guān)的主要抗炎細(xì)胞因子[33],由于PCOS可導(dǎo)致患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高,推測(cè)IL-10可能參與了PCOS的發(fā)病過(guò)程,但其機(jī)制及對(duì)PCOS患者肥胖等是否存在影響還需要更多研究證實(shí)。

    綜上所述,大量證據(jù)表明,PCOS是一種慢性炎癥疾病,在其發(fā)生與發(fā)展中有大量炎性細(xì)胞因子參與。卵泡中炎性細(xì)胞因子水平升高,提示其是PCOS發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。同時(shí),它參與了PCOS患者胰島素抵抗及高雄激素血癥的產(chǎn)生過(guò)程。而且,巨噬細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子浸潤(rùn)在心臟產(chǎn)生的作用也與PCOS患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)。因此,探討PCOS與單核細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子的關(guān)系有助于理解其發(fā)生過(guò)程,為進(jìn)一步探索PCOS的具體發(fā)病機(jī)制及臨床診療新方法提供重要思路。

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