藥物涂層球囊在ST段抬高型心肌梗死患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀

闞亞柏 韓戰(zhàn)營(yíng) 王徐樂

急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（ percutaneous coronary intervention，PCI）策略作為ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction ，STEMI）再灌注治療的重要方式，與溶栓治療相比能夠明顯改善臨床預(yù)后［1-4］。無(wú)論是裸金屬支架（bare-metal stents ，BMS）置入術(shù)還是藥物洗脫支架（drug-eluting stents ，DES）置入術(shù)，與早期單純普通球囊成形術(shù)相比均能明顯減少早期靶血管缺血、再狹窄和再閉塞的風(fēng)險(xiǎn)，故而在臨床中應(yīng)用廣泛［5-8］。然而，DES可能會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮化延遲和血管壁毒性反應(yīng)，而STEMI的罪犯血管往往壞死中心較大且有大量血栓形成，這可能會(huì)使炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮化延遲和血管壁局部毒性反應(yīng)更為嚴(yán)重［9-10］。同時(shí)，DES治療STEMI所造成的晚期支架貼壁不良可能會(huì)使支架內(nèi)血栓形成（stent thrombosis，ST）的風(fēng)險(xiǎn)提高，為STEMI患者留下潛在隱患［11-15］。

藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）是將抗血管內(nèi)膜增生藥物如紫杉醇等涂于球囊表面，當(dāng)球囊到達(dá)病變血管壁并與血管壁內(nèi)膜接觸時(shí)，在病變處快速加壓釋放，通過(guò)撕裂血管內(nèi)膜，使藥物轉(zhuǎn)移到局部血管壁內(nèi)，藥物在局部起到抑制血管內(nèi)膜增生的作用，從而預(yù)防支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發(fā)生；因其無(wú)金屬網(wǎng)格及聚合物基質(zhì)殘留，理論上能夠大幅減少內(nèi)膜炎癥反應(yīng)、縮短血管內(nèi)皮愈合時(shí)間，減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，并能夠縮短雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間［16-18］。眾多大規(guī)模臨床研究已證實(shí)DCB在ISR及小血管病變的治療中并不劣于DES［17，19］。因此，對(duì)于STEMI患者，單純藥物球囊擴(kuò)張是一項(xiàng)很具有吸引力的選擇。但目前DCB應(yīng)用于STEMI患者的現(xiàn)狀尚未明確。本文就DCB應(yīng)用于STEMI患者作一綜述。

1 STEMI介入治療歷史及現(xiàn)狀

1977年，Anderas Gurntizg進(jìn)行了第一例經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA），使冠心病的治療方式得到了改變。40多年來(lái)，急診PCI經(jīng)歷了從PTCA到BMS，再到目前普遍使用的DES，新的器械與技術(shù)的出現(xiàn)使術(shù)后靶血管急性閉塞及再狹窄的發(fā)生率大大降低。PTCA具有早期血管彈性回縮、新生內(nèi)膜增生導(dǎo)致血管再狹窄和夾層導(dǎo)致靶血管急性閉塞等缺陷。隨后出現(xiàn)的BMS較好地解決了夾層和早期血管彈性回縮等問題，但ST和ISR限制了其應(yīng)用。而包含聚合物基體的DES能夠在幾周甚至幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放抗惡性細(xì)胞增生的藥物或抗炎藥物，從而減少細(xì)胞增殖，避免ISR的發(fā)生。但DES會(huì)發(fā)生晚期ST、非均勻藥物釋放和血管內(nèi)皮化延遲等問題［20-21］。DCB因無(wú)聚合物基質(zhì)殘留，可以減輕或避免上述反應(yīng)發(fā)生，因此，臨床醫(yī)師嘗試將DCB應(yīng)用于STEMI患者。

2 DCB在STEMI患者中的應(yīng)用研究

2.1 DCB聯(lián)合BMS策略

DEB-AMI［22］是一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)，該研究將149例STEMI患者隨機(jī)分為3組：50例患者在血栓抽吸后置入BMS；50例患者在血栓抽吸后行DCB（Dior Ⅱ，Eurocor，德國(guó)）擴(kuò)張后再行BMS置入；49例患者在血栓抽吸后置入DES，其中DCB及DES 的包被藥物均為紫杉醇。術(shù)后6個(gè)月造影隨訪并應(yīng)用定量冠狀動(dòng)脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）分析，BMS組與DCB+BMS組相比晚期管腔丟失（late-luminal loss，LLL）［（0.74 ± 0.57）mm比（0.64 ± 0.56） mm］、再狹窄率（26.2%比28.6%）及主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率（23.5%比20.0%）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），提示DCB+BMS與單純使用BMS在治療STEMI方面并無(wú)太大的優(yōu)勢(shì)，且兩組均劣于DES組［LLL（0.21 ± 0.32） mm（P＜0.01）、再狹窄率 4.7%（P=0.01）及MACE發(fā)生率4.1%（P=0.02）］。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）提示，DCB+BMS組與BMS組相比，能夠降低支架覆蓋不良率及未覆蓋率，但與DES組相比仍處于劣勢(shì)。研究者認(rèn)為未出現(xiàn)預(yù)期結(jié)果與Dior Ⅱ球囊的賦形劑有關(guān)，該賦形劑不能確保紫杉醇被血管壁充分吸收利用；另外， DCB+BMS組只有約60%患者經(jīng)過(guò)普通球囊預(yù)擴(kuò)張?zhí)幚?，這也是紫杉醇未被完全吸收的另一個(gè)重要原因。該研究作為首個(gè)DCB應(yīng)用于STEMI患者的研究，因其樣本量較小、預(yù)處理不充分等，僅能夠證明在急診PCI中使用DCB是可行的。

2.2 單純 DCB （DCB-only）策略

PAPPA研究［23］是第一個(gè)觀察單純DCB策略在急診PCI中安全性和有效性的前瞻性臨床試驗(yàn)。該研究入選100例STEMI患者，所有病變?cè)谘ǔ槲缶褂冒腠槕?yīng)性球囊充分預(yù)擴(kuò)張，然后使用DCB貼壁至少60 s，若出現(xiàn)C級(jí)以上夾層或擴(kuò)張后殘余狹窄＞50%，則補(bǔ)充置入BMS；患者均應(yīng)用比伐蘆定治療，但使用劑量及持續(xù)時(shí)間并未提及。該研究中59例患者采取單純DCB策略，41例患者置入支架。1年后隨訪，有5例患者發(fā)生MACE ，其中心源性死亡2例，靶血管再次血運(yùn)重建3例。PAPPA研究根據(jù)造影結(jié)果入選患者且術(shù)后隨訪無(wú)造影結(jié)果，僅能表明單純DCB策略對(duì)特定的STEMI患者安全、有效。

2015年 Nijhoff等［24］在 DEB-AMI試 驗(yàn)的 基 礎(chǔ) 上入選40例患者采取單純DCB策略，作為DEB-AMI試驗(yàn)的第四組，其中有4例患者因冠狀動(dòng)脈夾層影響血流而補(bǔ)充置入支架。術(shù)后6個(gè)月造影隨訪中，單純DCB組的 LLL（0.51±0.59）mm 與 BMS 組（0.74±0.57）mm 和DEB+BMS組的LLL（0.64±0.56）mm比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且單純DCB組的LLL均劣于DES組的LLL（0.21±0.32）mm。在MACE發(fā)生率及再狹窄率方面，單純DCB組也表現(xiàn)出和BMS組及DEB+BMS組相似的結(jié)果。該試驗(yàn)進(jìn)一步證明了在STEMI患者中單純DCB策略是安全有效的。

Ho等［25］報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性觀察研究，采用單純DCB策略連續(xù)納入STEMI患者 89例，其中50例患者行血栓抽吸術(shù)，80%患者使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，所有患者的病變均進(jìn)行充分預(yù)擴(kuò)張后使用DCB（Sequent Please，貝朗，德國(guó)），當(dāng)發(fā)生C型及以上夾層時(shí)則補(bǔ)充置入支架，最終有4例患者接受支架置入。觀察這些患者30 d的臨床事件，有4例患者死亡，其中3例心源性休克，1例膿毒癥，所有患者在30 d內(nèi)均未發(fā)生靶血管相關(guān)的急性閉塞，靶血管血運(yùn)重建及靶血管血栓也未見報(bào)道。盡管該試驗(yàn)隨訪時(shí)間較短，且術(shù)后無(wú)血管造影隨訪，但該試驗(yàn)仍在一定程度上證明在STEMI患者中行單純DCB是安全有效的。

近日Gobi?等［26］報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該研究對(duì) 37例置入 DES（Biomime， 梅里爾生命科學(xué)， 印度）及38例單純使用DCB（B.Braun，貝朗，德國(guó)）的STEMI患者進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪。術(shù)后1個(gè)月隨訪，DES組發(fā)生2例ST，而DCB組發(fā)生2例靶血管急性閉塞。術(shù)后6個(gè)月隨訪，DES組有兩例患者運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，后造影證實(shí)為ISR；DCB組運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)均呈現(xiàn)陰性結(jié)果。術(shù)后6個(gè)月造影隨訪顯示，參考血管直徑在DES組及DCB組分別為（3.04±0.46）mm比（2.61 ± 0.49）mm（），LLL 分別為（0.10 ±0.19）mm比（–0.09 ± 0.09） mm（P＜0.05），術(shù)后6個(gè)月兩組均無(wú)死亡病例報(bào)道。該研究為第一個(gè)對(duì)比DES與單純DCB在STEMI患者中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)，與Nijhoff等［24］的研究結(jié)果不同， 但該試驗(yàn)研究人員并未對(duì)出現(xiàn)該結(jié)果的原因進(jìn)行進(jìn)一步分析。

3 DCB用于STENMI病變中的局限及展望

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于STEMI的介入治療仍以DES置入為主，關(guān)于DCB應(yīng)用于STEMI患者的文獻(xiàn)很少且均為個(gè)例報(bào)道和小樣本臨床研究，根據(jù)現(xiàn)有的研究，DCB并不能取代DES在STEMI患者中的主流地位。DES置入后的ST及ISR等仍是不可忽視的問題，因此，單純使用DCB無(wú)論是對(duì)臨床醫(yī)師還是對(duì)患者，都是一項(xiàng)很有吸引力的選擇。上述研究提示DCB在STEMI中的安全應(yīng)用需要臨床醫(yī)師篩選適合的患者，如靶血管無(wú)鈣化，經(jīng)預(yù)處理后未出現(xiàn)血管夾層和彈性回縮等，在這些患者中DCB的效果及安全性在短期內(nèi)與DES相當(dāng)。而且，由于DCB處理后無(wú)金屬網(wǎng)格及聚合物基質(zhì)的存在，不破壞冠狀動(dòng)脈血管本身生理結(jié)構(gòu)，無(wú)地理缺失現(xiàn)象出現(xiàn)，且給再次處理留有余地，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，似乎更優(yōu)于DES，但仍需要大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

DCB 的出現(xiàn)是冠心病介入治療發(fā)展過(guò)程中的有益嘗試，能夠使一些特定的患者得到更大的獲益，如：不愿在體內(nèi)置入異物的STEMI患者，年輕的STEMI患者，靶病變處無(wú)鈣化的患者，STEMI合并糖尿病且靶病變處斑塊無(wú)明顯破裂的患者，無(wú)法耐受雙聯(lián)抗血小板聚集或出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，靶血管直徑較小、病變較為彌漫的患者［23］。但其在應(yīng)用中仍受到各方面的限制，如目前的臨床試驗(yàn)主要集中在紫杉醇-碘普羅胺涂層DCB上，而以西羅莫司等其他藥物及尿素、蟲膠等其他載體分子作為涂層的DCB則較少，不同類型的DCB安全性及有效性無(wú)橫向比較。DCB只可用于單次擴(kuò)張，不能夠重復(fù)使用，對(duì)于長(zhǎng)病變需要多個(gè)DCB，產(chǎn)生高額的治療費(fèi)用。DCB對(duì)于預(yù)處理不充分的病變，其在輸送至病變部位的過(guò)程中藥物丟失嚴(yán)重，不能夠保證藥物被血管內(nèi)皮完全吸收。DCB無(wú)法克服血管壁彈性回縮、血管夾層及由此帶來(lái)的急性血栓，需要行補(bǔ)救性支架置入。

綜上所述，對(duì)于STEMI患者，使用單純DCB擴(kuò)張必要時(shí)置入支架策略是一項(xiàng)很有吸引力的選擇，真正做到冠狀動(dòng)脈零置入仍有很長(zhǎng)的路要走。我們期待著更多、更有說(shuō)服力的研究早日完成，也期待著設(shè)計(jì)更加完善的DCB早日誕生，使更多STEMI患者獲益。

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