托伐普坦在心力衰竭治療的研究進(jìn)展

程小航，張宸，劉善偉，王浩

作者單位：1 102200 北京,北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科

心力衰竭（心衰）已成為全世界老齡化國家共同面臨的嚴(yán)峻問題。在美國心衰患病率為600萬，發(fā)病率高達(dá)50萬例/年，每年約有30萬死亡病例與心衰有關(guān)，在2010年心衰造成的直接和間接治療成本高達(dá)392億美元[1]，根據(jù)AHA最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，到2030年心衰患病率預(yù)計(jì)會(huì)升高46%[2]，而我國慢性心衰患者患病率達(dá)0.9%，住院期間病死率達(dá)6.2%，占心血管總病死率的41.1%[3]。

心衰時(shí)抗利尿激素（ADH）分泌增加，交感神經(jīng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RASS）被激活，心排血量減少，外周血容量增加，利尿劑可減輕體液潴留、緩解癥狀、改善缺氧狀態(tài)成為心衰治療的主要藥物[4]。然而在心衰后期或長期使用利尿劑的患者，在某些情況下（如腎功能不全、低鈉血癥、低蛋白血癥等），可能無法控制水鈉平衡，出現(xiàn)利尿劑抵抗。

托伐普坦是一種口服的精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，通過阻滯血管加壓素和集合管V2受體結(jié)合，使水通道蛋白-2不能移動(dòng)到細(xì)胞膜表面，抑制尿液濃縮，不排鈉而增加自由水的排出，達(dá)到利尿效果[5]。

1 精蛋白加壓素的作用機(jī)制及托伐普坦

1.1 精蛋白加壓素的作用機(jī)制精蛋白加壓素（AVP）由下丘腦上核和室旁核的神經(jīng)元細(xì)胞體合成，當(dāng)血漿滲透壓升高、心房牽張、血壓降低及心排血量下降均可使AVP釋放入血，而心衰時(shí)左心收縮功能下降，心輸出量降低，垂體后葉非滲透性釋放AVP，AVP與V2受體結(jié)合，經(jīng)激活型G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，激活蛋白激酶A，使磷酸化的AQP2（細(xì)胞內(nèi)水通道蛋白，屬AVP敏感型水通道）從胞漿的小囊泡內(nèi)易位到細(xì)胞膜表面，使腎臟集合管對(duì)水的重吸收增加，體內(nèi)水分排出減少，稀釋血清鈉離子導(dǎo)致水鈉潴留及低鈉血癥。

1.2 托伐普坦

1.2.1 托伐普坦的藥理作用托伐普坦作為血管加壓素V2受體拮抗劑，通過阻止血管加壓素與V2受體結(jié)合，促進(jìn)自由水的排泄。托伐普坦的代謝通過細(xì)胞色素3A4（CYP3A4），當(dāng)與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如酮康唑）合用后，托伐普坦的暴露量升高[6]，與地高辛合用增加地高辛的暴露量[7]，但托伐普坦的應(yīng)用不能有效減輕心衰患者氣短及充血癥狀[8]。

1.2.2 托伐普坦的適應(yīng)癥

1.2.2.1 低鈉血癥托伐普坦適用于臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥，包括伴心力衰竭、肝硬化及抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）的患者。

1.2.2.2 心力衰竭引起的體液儲(chǔ)留用于袢利尿劑等其他利尿劑治療效果不理想的心衰引起的液體潴留。

2 托伐普坦在心力衰竭治療的研究進(jìn)展

2.1 心力衰竭合并高容量性低鈉血癥高容量性低鈉血癥時(shí)因水鈉潴留出現(xiàn)水腫，托伐普坦作為血管加壓素V2受體拮抗劑，通過組織血管加壓素與V2受體集合，促進(jìn)自由水的排泄，保持Na+穩(wěn)定，因此針對(duì)于心源性水腫伴低鈉血癥的治療上，托伐普坦具有明顯優(yōu)勢。

Tosh對(duì)比托伐普坦與高滲鹽水治療術(shù)后低鈉血癥的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)口服托伐普坦和3%高滲鹽水在48 h糾正低鈉血癥均有效，但口服托伐普坦的患者72 h后的血鈉水平顯著增高[9]。在托伐普坦的SALT-1和SALT-2研究中，給予448例正常容量性或高容量性低鈉血癥患者口服托伐普坦或口服安慰劑治療30 d，托伐普坦從第4 d起顯著增加血鈉濃度[10]；另研究顯示心衰伴低鈉血癥患者中有4.96%的住院患者應(yīng)用托伐普坦，其中重癥監(jiān)護(hù)室使用率較高，占30.46%，值得強(qiáng)調(diào)的是使用率隨住院時(shí)長的增加而升高，證明及早應(yīng)用托伐普坦對(duì)長期預(yù)后有幫助[11]。

美國心衰指南針對(duì)住院患者容量負(fù)荷較重，包括心力衰竭伴嚴(yán)重持續(xù)的低鈉血癥，最大化限水和藥物指導(dǎo)性治療，血管加壓素拮抗劑在短期內(nèi)可考慮提高血鈉濃度、低鈉狀態(tài)[12]。美國低鈉血癥診斷、評(píng)估和治療專家小組建議中針對(duì)心力衰竭伴低鈉血癥患者托伐普坦應(yīng)從15 mg/d的起始劑量逐漸加至30～60 mg/d，以達(dá)到血鈉濃度目標(biāo)值。治療應(yīng)持續(xù)到血鈉恢復(fù)正常，或癥狀緩解，或血鈉濃度不再限制利尿劑的使用。并強(qiáng)調(diào)普坦類藥物治療2～4周后應(yīng)暫停使用，以觀察是否需要長期治療[13]。

2.2 心力衰竭合并腎功能不全托伐普坦在利尿的同時(shí)不刺激神經(jīng)激素，不激活RASS系統(tǒng)，不損傷腎功能，因此腎功能減退不是普坦類藥物的禁忌癥，但值得強(qiáng)調(diào)的是當(dāng)血清肌酐濃度＞2.5 mg/dl時(shí)，普坦類藥物的藥效會(huì)減弱[14]。

在非利尿劑抵抗及腎功能正常的心衰患者呋塞米的加量會(huì)影響心衰的遠(yuǎn)期預(yù)后[15]，基于此托伐普坦與呋塞米頭對(duì)頭研究顯示托伐普坦+呋塞米加量組（60 mg/d）效果與托伐普坦+呋塞米減半組（30 mg/d）尿量與體重減輕相似，但呋塞米減半組對(duì)腎功能影響較小，基于以上兩項(xiàng)研究可見，心衰早期加用托伐普坦可減少呋塞米應(yīng)用，不僅保護(hù)腎功能，還可更好的改善患者預(yù)后[16]。

但另有研究發(fā)現(xiàn)，老年急性失代償心力衰竭患者早期加用托伐普坦較呋塞米增量能保護(hù)腎功能，可減少腎功能惡化的發(fā)生率，對(duì)肌酐尿素氮影響較小，對(duì)血壓影響小[17]。神奈川研究者開展的托伐普坦應(yīng)用與心衰合并腎損害的研究（K-STAR）是一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)、對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)，得出即使是充血性心衰伴正常血鈉合并腎功能不全的患者在早期治療階段，與呋塞米加量相比，托伐普坦加用呋塞米可有更大利尿效果[14]。

美國低鈉血癥診斷、評(píng)估和治療專家小組建議在GFR＜20 ml/min的急性和慢性腎功能不全患者出現(xiàn)低鈉血癥時(shí)，入液量應(yīng)小于不顯性失水與尿量之和，糾正低鈉血癥。由于腎功能明顯減退，使用普坦類藥物后不會(huì)出現(xiàn)水利尿；但當(dāng)GFR＞50 ml/min時(shí)，普坦類藥物仍能引起水利尿。GFR正常的腎病綜合征患者限制入液量后血鈉濃度會(huì)升高，如患者不能耐受限制入液，可改為普坦類藥物治療[18]。

2.3 心力衰竭合并低蛋白血癥人體血漿膠體滲透壓的70%～80%由白蛋白來維持，由于白蛋白不能自由進(jìn)出血管壁，所以對(duì)維持膠體滲透壓、血容量及水平衡起到重要作用。血漿白蛋白水平下降導(dǎo)致液體丟失和血管內(nèi)壓下降。因此靜脈內(nèi)輸入白蛋白可從間質(zhì)吸水，提高血管內(nèi)壓從而恢復(fù)正常血液動(dòng)力。

托伐普坦則作用于血管內(nèi)AVP受體與其結(jié)合，不依賴于蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，因此與白蛋白水平無關(guān)，同時(shí)排水不丟失鈉離子。通過觀察40例心衰患者，發(fā)現(xiàn)心衰合并低蛋白血癥應(yīng)用托伐普坦的患者不僅尿量未減少，反而優(yōu)于未合并低蛋白血癥組。且發(fā)現(xiàn)尿量增加與蛋白水平呈反比；體重減輕也不受白蛋白水平影響，BNP變化也與白蛋白水平無關(guān)[19]。

3 托伐普坦其他研究進(jìn)展

3.1 托伐普坦在肝硬化腹水的研究進(jìn)展在日本進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、開放研究，入選18例肝硬化伴持續(xù)腹水和/或下肢水腫患者，患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦15 mg/d，持續(xù)3 d，如腹水和水腫消失則停用藥物，若癥狀存在，則在4～6 d服用托伐普坦30 mg，第6 d重復(fù)以上評(píng)估過程，對(duì)于仍有腹水及水腫患者遞增至60 mg[20]。Kogiso回顧了日本肝硬化住院患者接受托伐普坦口服95例，比較一周后患者血鈉＜135和≥135 mEq/L的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和生存率，發(fā)現(xiàn)血鈉在136（121～145）mEq/L范圍內(nèi)，42.1%的患者血鈉水平＜135 mEq/L。初始血鈉值＜135 mEq/L的患者，60%在一周后達(dá)到正常，且血鈉水平正常者生存率顯著增高（P＜0.01），說明肝硬化患者血鈉水平的糾正與生存率有相關(guān)性[21]。Nakai通過觀察52例肝硬化外周水腫患者應(yīng)用托伐普坦7 d內(nèi)體重下降（≥2 kg）和尿量增加（＞500 ml）來判斷治療效果，發(fā)現(xiàn)托伐普坦的整體應(yīng)答率為55.8%，可快速強(qiáng)效改善水潴留，基線血清可溶性CD14（sCD14）和CRP水平是預(yù)測托伐普坦應(yīng)答的有效因素[22]。同時(shí)日本針對(duì)肝硬化腹水的一項(xiàng)兩中心、隨機(jī)、開放的前瞻性研究中，通過對(duì)比單純應(yīng)用呋塞米和托伐普坦加呋塞米治療發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組末次服藥后體重平均下降3.21～3.17 kg（P＜0.0001），發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)利尿劑相比，托伐普坦聯(lián)合常規(guī)利尿劑治療肝硬化腹水效果更佳[23]。

3.2 托伐普坦在常染色體顯性多囊性腎?。ˋDPKD）的研究進(jìn)展日本的TEMPO擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)為一項(xiàng)關(guān)于ADPKD患者長期使用托伐普坦安全性的臨床研究，發(fā)現(xiàn)134/135（＞99%）的患者最頻繁的不良反應(yīng)是口渴（77.0%），尿頻（57.0%），多尿（37.8%）和高尿酸血癥（14.8%），另外本實(shí)驗(yàn)未報(bào)告任何非預(yù)期的不良反應(yīng)。但2011年美國食品藥物管理局（FDA）就針對(duì)托伐普坦導(dǎo)致肝損傷、ADPKD患者使用托伐普坦的有效性、安全性和治療結(jié)果等問題發(fā)出警告[24]。這一警告基于一項(xiàng)關(guān)于ADPKD患者參與的為期3年的臨床試驗(yàn)，有專家發(fā)現(xiàn)3例患者發(fā)生的可逆性黃疸和轉(zhuǎn)氨酶升高與托伐普坦應(yīng)用有關(guān)。此外托伐普坦組有4.4%（42/958）的ADPKD患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高至超過正常。因此在2013年FDA宣布：“如果患者出現(xiàn)肝損傷的跡象，應(yīng)停止使用托伐普坦。托伐普坦的連續(xù)使用不能超過30 d，并不能再用于肝硬化在內(nèi)的肝病患者”。因此，針對(duì)于托伐普坦治療ADPKD是否安全，還需臨床進(jìn)一步證實(shí)。

4 問題與展望

托伐普坦作為新上市的一款口服精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，為心衰伴水液潴留患者帶來新的希望，尤其是為長期應(yīng)用利尿劑后出現(xiàn)的利尿劑抵抗，以及腎功能不全、低蛋白血癥時(shí)利尿劑效果不明顯的患者帶來新的治療方法。托伐普坦與傳統(tǒng)利尿劑相比，僅作用于水通道蛋白，不激活RASS系統(tǒng)，避免了袢利尿劑常見的電解質(zhì)紊亂、腎功能損害等不良反應(yīng)。

老年急性失代償心力衰竭患者早期加用托伐普坦較呋塞米增量能保護(hù)腎功能，可減少腎功能惡化的發(fā)生率，對(duì)肌酐尿素氮影響較小，對(duì)血壓影響小。且并非局限于心力衰竭伴低鈉血癥患者，在心竭早期，或限液治療不佳時(shí)建議應(yīng)用，縮短住院時(shí)間。

應(yīng)用托伐普坦最常見的不良反應(yīng)為口干、口渴，可出現(xiàn)自由水快速清除所引起的高鈉血癥及肝損傷，在應(yīng)用托伐普坦利水作用顯著的患者需警惕出現(xiàn)高鈉血癥，建議3 d內(nèi)復(fù)查血鈉氯水平；若應(yīng)用中懷疑出現(xiàn)肝損傷，建議停藥觀察，若確診為托伐普坦引起肝損傷，立即停藥。

總之，雖然托伐普坦在腎功能不全、高容量性低鈉血癥及肝硬化腹水伴低鈉血癥方面有一定的利水優(yōu)勢，但僅局限于日本方面的研究，指南推薦級(jí)別不高，因此合理應(yīng)用托伐普坦更需要臨床醫(yī)生的臨床體會(huì)，以及其大規(guī)模，多中心的臨床觀察。