新興標(biāo)志物對(duì)心血管疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

魏海濤，李竹琴

心血管疾?。–VD）是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，隨著人們對(duì)急性心肌梗死（AMI）的重視，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈脈介入治療（PCI）的推廣以及術(shù)后規(guī)范的藥物治療，AMI的救治已經(jīng)取得了重要的成果。但是，仍滿足不了廣大臨床醫(yī)生對(duì)AMI后心力衰竭（HF）、惡性心律失常、猝死等心血管事件的預(yù)測(cè)。目前，對(duì)于心血管疾病的預(yù)后的標(biāo)志物分為心肌損傷標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物、心力衰竭標(biāo)志物、斑塊不穩(wěn)定標(biāo)志物以及microRNAs?，F(xiàn)依據(jù)近年來研究的新進(jìn)展對(duì)心血管疾病預(yù)后的新興標(biāo)志物作一介紹。

1 心肌損傷標(biāo)志物

1.1 肌鈣蛋白肌鈣蛋白（troponin）是控制肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白相互作用的心臟調(diào)節(jié)蛋白，它主要由三種不同的亞基組成：心肌肌鈣蛋白T（TNT）、心肌肌鈣蛋白I（TNI）和肌鈣蛋白C（TNC）。TNI只存在心肌細(xì)胞中，TNT不僅存在心肌細(xì)胞中，骨骼肌中也存在[1]。和其它標(biāo)志物相比，目前，TNI和TNT是診斷心肌損傷敏感性和特異性最佳的標(biāo)志物。

雖然TNI和TNT是診斷AMI的敏感性和特異性的標(biāo)志物，但對(duì)于AMI的預(yù)后的危險(xiǎn)性的研究較少。Kurz等[2]在對(duì)AMI的患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，高水平的TNT患者中心血管事件發(fā)生高達(dá)兩倍左右。Shah等[3]在AMI患者隨訪中發(fā)現(xiàn)TNI呈陽性的患者在住院期間的病死率高于肌酸激酶同工酶（CKMB）陽性的患者。最近一項(xiàng)在對(duì)穩(wěn)定型心絞痛和糖尿病患者5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，超敏TNI的升高幅度與全因死亡率、AMI、猝死和HF的發(fā)生率相關(guān)[4]。以上研究表明，TNI和TNT可以作為心血管疾病預(yù)后的標(biāo)志物。

1.2 心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白1971年Ockner在研究腸道脂肪酸時(shí)首次發(fā)現(xiàn)脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP），它是一族多源性細(xì)胞胞質(zhì)蛋白，由126-134個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白，分子量為12-16 kDa，廣泛存在于哺乳動(dòng)物的組織細(xì)胞中。FABP在脂肪酸攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）屬于FABP家族中的一種，主要存在于心肌中，但在骨骼肌、腎臟、肝臟及小腸中也存在，由于其含量甚微可以忽略不計(jì)[5]。

Kabekkodu等[6]在對(duì)胸痛開始4 h內(nèi)的AMI患者分析發(fā)現(xiàn)：H-FABP的敏感性（60%）遠(yuǎn)超于TNI（18.8%）和CK-MB（12.5%），然而，其特異性（23.5%）遠(yuǎn)低于TNI（66.7%）和CKMB（100%）。隨后Matsumoto等[7]證明H-FABP在AMI恢復(fù)期具有重要的臨床意義，H-FABP濃度持續(xù)升高是預(yù)測(cè)全因死亡率和AMI后HF再入院率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。上述研究表明：H-FABP是更強(qiáng)、更好的預(yù)測(cè)AMI患者預(yù)后不良事件的心肌標(biāo)志物。

2 炎癥標(biāo)志物

2.1 超敏C反應(yīng)蛋白C反應(yīng)蛋白是屬于穿透素家族的先天性免疫反應(yīng)蛋白質(zhì)。它是心血管疾病非特異性的炎癥標(biāo)志物，本身介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成。此外，在接受PCI治療的患者中較高的CRP水平可以預(yù)測(cè)10年的生存率和再次梗死率。同樣，歐洲心臟病學(xué)會(huì)也將超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）作為a類Ⅱb的推薦建議，說明hs-CRP可能作為患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一項(xiàng)不尋常或者中度的心血管風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[8]。上述研究證實(shí)，hs-CRP可以作為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。

2.2 纖維蛋白原纖維蛋白原是19世紀(jì)第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的凝血因子，其是由肝臟合成的急性反應(yīng)蛋白，在急性炎癥性疾病患者的血液循環(huán)中達(dá)7 mg/ml。此外，它還在血小板聚集、內(nèi)皮損傷、血漿粘度及血栓形成中發(fā)揮著重要作用。

纖維蛋白原升高的水平與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。由31個(gè)研究中心、15余萬非心血管疾病患者參與的前瞻性研究證實(shí)：纖維蛋白原濃度與心血管和非心血管的事件的發(fā)生相關(guān)[9]。表明纖維蛋白原是冠心病、卒中、死亡率的危險(xiǎn)因子。而且，纖維蛋白原是由三個(gè)多肽鏈組成，即：Aα， Bβ和γ。正常人血液循環(huán)中的有8%～15%纖維蛋白原包含一個(gè)γA/γ′鏈。最近一項(xiàng)大型前瞻性研究證實(shí)γ′纖維蛋白原與心血管事件、缺血性卒中、外周動(dòng)脈疾病、HF和猝死存在正相關(guān)性[10]。上述研究證實(shí)：纖維蛋白原可以作為預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。

3 心力衰竭標(biāo)志物

3.1 利鈉肽利鈉肽（NP）主要是和維持水鈉平衡有關(guān)的環(huán)狀多肽。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有心房鈉尿肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）、C型鈉尿肽（CNP）、D型鈉尿肽（DNP）。ANP和BNP分別是由心房肌和心室肌細(xì)胞分泌。在心肌壓力負(fù)荷增加的情況下誘導(dǎo)BNP的基因促使其以酶原的形式分泌，然后BNP裂解成生物學(xué)更加穩(wěn)定的NT-proBNP。目前，BNP和NT-proBNP是診斷HF的最佳指標(biāo)。

相關(guān)研究表明，與傳統(tǒng)標(biāo)志物相比，NT-proBNP是獨(dú)立的預(yù)測(cè)HF事件和提高HF預(yù)測(cè)價(jià)值的獨(dú)立因子[11]。Pesaro等[12]在對(duì)近2000例住院的AMI患者中年齡和病死率較高的170余例亞組進(jìn)行連續(xù)檢測(cè)BNP，在調(diào)整病死率模型中發(fā)現(xiàn)，高水平的BNP和住院期間病死率密切相關(guān)，ROC曲線也再次證實(shí)了BNP是住院病死率的最佳預(yù)測(cè)因子（曲線下面積AUC=0.75；95%CI：0.64～0.86）。綜述所述，BNP或者NT-proBNP可作為心血管預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.2 生長刺激表達(dá)基因2蛋白生長刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2），屬于白介素受體-1家族的一員，是以可溶性形式（ST2或者sST2）和跨膜受體的形式（ST2L）存在[13]。ST2是近年來研究較多的新興標(biāo)志物。

據(jù)報(bào)道，在AMI、急性心力衰竭（AHF）和慢性心力衰竭（CHF）中高濃度的ST2增加死亡風(fēng)險(xiǎn)和非致命性心血管事件，如：加重HF、再次AMI和猝死。同樣，Dieplinger等[14]學(xué)者在對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者的研究中發(fā)現(xiàn)：增加的sST2是預(yù)測(cè)長期死亡率的獨(dú)立因子和提供預(yù)后不良的信息。綜述所述，ST2可以作為心血管預(yù)后的獨(dú)立因子。目前對(duì)于ST2僅限于理論研究，還沒有在臨床中得到廣泛的推廣應(yīng)用。

4 斑塊不穩(wěn)定標(biāo)志物

4.1 髓過氧化物酶髓過氧化物酶（MPO）屬于血紅素過氧化物家族，在炎癥刺激下由多形核白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生。MPO主要作用是和斑塊的形成和破裂有關(guān)。Yunoki等[15]觀察到MPO的水平和高密度脂蛋白存在顯著的負(fù)相關(guān)性，特別是在穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛患者中，這意味著MPO在冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定中起著重要作用。

2001年首次報(bào)道了MPO水平與心血管疾病預(yù)后的關(guān)系。接下來一系列橫斷面研究再次證實(shí)了MPO作為循環(huán)炎癥標(biāo)志物在急性冠脈綜合征（ACS）、HF、冠心?。–AD）等疾病中的作用。然而，MPO水平與AMI預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步的相關(guān)研究，并且臨床醫(yī)生并不把MPO生物標(biāo)志物作為常規(guī)的檢測(cè)指標(biāo)。

4.2 基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類依賴金屬鋅離子的內(nèi)肽酶家族系統(tǒng)。MMPs具有削減動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊和破壞細(xì)胞外基質(zhì)從而導(dǎo)致斑塊破裂的作用[16]。MMPs依據(jù)其作用不同分為：①膠原酶類：MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP14；②明膠酶類：MMP-2和MMP-9；③基質(zhì)降解酶類：MMP-3、MMP-7、MMP-10和MMP-11[17]。

相關(guān)研究已證實(shí)：MMP-2、MMP-8和MMP-9通過降解斑塊基質(zhì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊破裂和引起一系列臨床事件。MMP-2在AMI后可以在血液循環(huán)中被檢測(cè)，而且可以作為急性冠脈綜合征全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。與MM-2相比，在頸動(dòng)脈斑塊中增高的MMP-8預(yù)示著斑塊不穩(wěn)定，而且在隨訪中發(fā)現(xiàn)，高水平的MMP-8與心血管事件密切相關(guān)[18]。最近，Goncalves等[19]研究發(fā)現(xiàn)：MMP-7和MMP-12在2型糖尿病中也升高，并且其升高的水平預(yù)示著動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重程度和增多的不良心血管事件。

5 microRNAs

近年來MicroRNAs在心血管病理生理上的作用是研究的熱點(diǎn)。microRNAs是小的、單鏈、非編碼RNAs，通過與靶信使RNA結(jié)合來調(diào)控轉(zhuǎn)錄后蛋白質(zhì)的翻譯[20]，從而參與細(xì)胞的多種生命進(jìn)程，如增生、遷移、衰老及凋亡等。目前，其在臨床中的應(yīng)用也得以重視。

MicroRNAs在血液循環(huán)中存在、穩(wěn)定并且可被檢測(cè)。一些心臟相關(guān)的RNAs在AMI的早期在血液循環(huán)中可以被檢測(cè)，這可能用來縮短AMI的診斷時(shí)間[21]。而且，Karakas等[22]發(fā)現(xiàn)單鏈RNAs在心血管猝死風(fēng)險(xiǎn)和二級(jí)預(yù)防上存在明顯的相關(guān)性。但是，目前沒有研究顯示單一的RNA對(duì)于AMI預(yù)后的臨床意義，可能是由于目前的檢測(cè)技術(shù)的原因限制了其在AMI預(yù)后的應(yīng)用。

6 展望

盡管目前有各種新興標(biāo)志物，但沒有一種特異性標(biāo)志物可以獨(dú)立的預(yù)測(cè)心血管預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床工作中，仍需要結(jié)合患者的癥狀、體征及輔助檢查進(jìn)行綜合的分析。相信在不久的將來，隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，更加敏感、特異的標(biāo)志物可以獨(dú)立的預(yù)測(cè)心血管預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。