腸黏膜屏障損傷與保護(hù)分子機(jī)制研究進(jìn)展

徐勝 黃順榮

臨床上常見(jiàn)的影響腸黏膜屏障功能的病理因素則包括饑餓、營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重感染、燒傷、休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷、重癥胰腺炎、梗阻性黃疸、長(zhǎng)期全腸外營(yíng)養(yǎng)、化療及放療等。腸道是危重癥轉(zhuǎn)向MODS發(fā)展的中心器官和始動(dòng)因素［1］。腹腔感染是內(nèi)源性感染發(fā)生率難以降低的主要原因，而感染主要來(lái)源于腸黏膜屏障受損、腸道細(xì)菌移居所致［2］。腸功能衰竭參與單器官到多器官功能衰竭的進(jìn)展過(guò)程，而腸黏膜層結(jié)構(gòu)在腸道屏障中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［3］。無(wú)論如何，腸道黏膜結(jié)構(gòu)的破壞是腸黏膜屏障損害的基礎(chǔ)。研究顯示，腸黏膜酸中毒、氧自由基（reactive oxygen species，ROS）、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)、中性粒細(xì)胞粘附等作用，導(dǎo)致腸黏膜萎縮、通透性增高及腸黏膜水腫、腸絨毛高度降低，腸系膜血管收縮、血流量減少，細(xì)胞凋亡加速，造成腸黏膜屏障破壞，導(dǎo)致腸功能障礙。為防治腸黏膜功能損傷，學(xué)者們針對(duì)其保護(hù)也開(kāi)展了大量研究，本文就腸黏膜屏障損傷與保護(hù)研究的分子機(jī)制研究現(xiàn)狀作一綜述。

一、腸黏膜屏障損傷機(jī)制相關(guān)因子

（一）內(nèi)毒素及氧自由基

研究顯示，外科危重癥如重癥胰腺炎、缺血缺氧再灌注損傷等系統(tǒng)性炎癥性疾病發(fā)生時(shí)，主要器官如胰腺、腸道、肺部等發(fā)生一系列組織血流和微循環(huán)紊亂、氧化應(yīng)激，大量氧自由基（oxygen free radical，OFR）和炎癥因子如花生四烯酸代謝產(chǎn)物血栓素A2（thrmboxane A2，TXA2）、前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等、血管活性物質(zhì)、毒素等產(chǎn)生、釋放入血，形成不可控性的“炎性瀑布”，導(dǎo)致相應(yīng)靶器官、靶組織和靶細(xì)胞的病理、組織、生理學(xué)的改變［4］。

（二）炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子

目前認(rèn)為發(fā)生重癥急性胰腺炎、缺血缺氧再灌注損傷等炎癥疾病時(shí)，參與其系統(tǒng)性炎癥進(jìn)展過(guò)程有關(guān)的細(xì)胞因子主要有白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和TNF-α等。IL-1、IL-6、IL-8作為促炎因子，可作用于白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，使其激活或釋放溶酶體酶、超氧化物等，促進(jìn)炎癥進(jìn)展。IL-10作為抗炎介質(zhì)，抑制巨噬細(xì)胞功能，如TNF-α、IL-1的產(chǎn)生和ROS的釋放。TNF-α 和IL-6則參與了腸道滲透性的功能改變［5］。這些炎癥介質(zhì)損傷了細(xì)胞核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞凋亡，使腸黏膜損傷加重，引起腸黏膜屏障功能損害。

（三）核轉(zhuǎn)錄因子kappa B

核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear transtription factor kappa B，NF-κB）是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，為一類能與多種基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子κB位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合并啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，包括 5個(gè) 亞 單 位：Rel（cRel）、p65（RelA，NF-κB3）、RelB、p50（NF-κB1）和 p52（NF-κB2）。NF-κB與活化蛋白-1等轉(zhuǎn)錄因子共同起著中心調(diào)節(jié)作用。NF-κB的活化是炎性反應(yīng)早期啟動(dòng)的關(guān)鍵步驟。NF-κB可在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控TNF-α、IL-（1β、2、6、8、12）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX2）、趨化因子、粘附分子（細(xì)胞間黏附分子-1，E-選擇素，血管細(xì)胞粘附分子）、集落刺激因子等多種炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)。NF-κB被TNF-a、IL-l特異性受體激活后，可刺激TNF-α、IL-l的產(chǎn)生。這些炎癥因子的增多又促進(jìn)NF-κB的活化［6］。NF-κB參與炎癥反應(yīng)的病理生理過(guò)程，在其早期局部炎性反應(yīng)、各種并發(fā)癥均起到關(guān)鍵作用。NF-κB在重癥胰腺炎及其相關(guān)性肺損傷、肝損傷、腸黏膜損傷過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。

（四）TOLL樣受體（TLRs）和NOD受體通路

哺乳類動(dòng)物天然免疫是機(jī)體抵抗生物入侵的第一道屏障，主要通過(guò)模式識(shí)別受體識(shí)別病原體實(shí)現(xiàn)的，包括TOLL樣受體和NOD受體。TOLL樣受體是一種跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、免疫調(diào)節(jié)已受到廣泛研究，已發(fā)現(xiàn)TLRs 13種，人類中10種。TLRs能夠誘導(dǎo)NF-κB激活，啟動(dòng)受NF-κB調(diào)控的炎癥因子如IL-6、IL-18等基因轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)和參與一系列免疫和炎癥反應(yīng)。TOLR2主要識(shí)別革蘭陽(yáng)性菌、分支菌種屬、細(xì)菌脂蛋白等，在急慢性感染中發(fā)揮重要作用。TOLR2能和TOLR 1或TOLR 6結(jié)合成異質(zhì)二聚體識(shí)別病原體。TOLR4則主要參與脂多糖（革蘭陰性菌細(xì)胞壁成分）、類脂A、熱休克蛋白60等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成果，是宿主識(shí)別革蘭陰性菌感染的主要途徑之一。TOLR4識(shí)別的鞭毛蛋白是革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌結(jié)構(gòu)中的必要蛋白組成成分。TOLR 3、7、8、9則表達(dá)在細(xì)胞內(nèi)，主要監(jiān)測(cè)和識(shí)別病毒核酸。

近年發(fā)現(xiàn)的NOD受體蛋白在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)或細(xì)胞凋亡信號(hào)通路中的重要作用受到較大關(guān)注。目前發(fā)現(xiàn)NODs蛋白家族成員包括Apaf-I（apoptotie protease activating factor 1）、NODl（CARD4）和 NOD2（CARDl5）。NOD2 可通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活一系列炎性細(xì)胞因子如TNF-a、IL-6、IL-1等基因的轉(zhuǎn)錄，繼而大量表達(dá)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，如阻塞性黃疸、肺部損傷等。NOD2還可通過(guò)促進(jìn)caspases激活，誘導(dǎo)和加強(qiáng)細(xì)胞凋亡［7］。NOD2的基因突變往往導(dǎo)致重要的病理生理改變，如克羅恩病、自身免疫性胰腺炎等。臨床調(diào)查顯示NOD2/CARD15基因變異的膿毒癥具有更高的死亡率，推測(cè)在膿毒癥病人早期NOD2/CARD15基因變異導(dǎo)致腸黏膜屏障功能受損［8］。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在大鼠急性胰腺炎炎癥進(jìn)展過(guò)程中，NOD2在激活胰腺組織NF-κB活化和上調(diào)方面發(fā)揮重要作用［9］。NOD2可能通過(guò)誘導(dǎo)NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及半胱氨酸——門(mén)冬氨酸特異蛋白酶（caspases）激活、促進(jìn)細(xì)胞防御素表達(dá)等，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)或細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的激活［22-24］。

（五）高遷移率族蛋白B1

高遷移率族蛋白（high mobility group protein，HMG），在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移能力，是一大類富含電荷的低分子非組蛋白染色體核蛋白，高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）是其成員之一，HMGB1參與DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修飾。1999年首次報(bào)道HMGB1作為潛在的晚期炎癥介質(zhì)參與膿毒癥的發(fā)病過(guò)程，是內(nèi)毒素致死效應(yīng)的晚期重要炎癥介質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞是胞外HMGB1主動(dòng)分泌方式產(chǎn)生的主要來(lái)源。HMGB1也可由壞死細(xì)胞被動(dòng)釋放，是壞死組織激發(fā)炎癥反應(yīng)的主要因子。HMGB1與晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）及Toll樣受體（TLRs）相結(jié)合［10］，從而激活下游炎癥通路，參與炎癥病情進(jìn)展。2012年張等［11］研究認(rèn)為，血清HMGB1含量可反映急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度，并可作為判斷其腸黏膜屏障損傷的參考指標(biāo)。熱休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）能夠負(fù)性調(diào)節(jié)HMGB1的表達(dá)［12］，從而減輕炎癥反應(yīng)。

（六）NADPH氧化酶

NOX2在組織中的表達(dá)也最為廣泛，尤其在胸腺、小腸、結(jié)腸、脾臟、胰腺、卵巢、睪丸、胎盤(pán)的吞噬細(xì)胞中。此外，在神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及造血細(xì)胞等非吞噬細(xì)胞中，NOX2也存在著較廣泛的表達(dá)。研究表明，NADPH氧化酶在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡通路中均發(fā)揮重要作用。YU等［13］在蛙皮素誘導(dǎo)的胰腺炎腺泡細(xì)胞AR42J中發(fā)現(xiàn)，NADPH氧化酶亞基激活介導(dǎo)了NF-κB炎癥通路激活及IL-6表達(dá)，認(rèn)為NADPH氧化酶通過(guò)介導(dǎo)激活NF-κB炎癥通路參與了炎癥因子的表達(dá)；NADPH氧化酶可能通過(guò)上調(diào)凋亡誘導(dǎo)因子，參與蛙皮素誘導(dǎo)的胰腺炎腺泡細(xì)胞的凋亡過(guò)程［13］。NADPH氧化酶抑制劑DPI可有效抑制其凋亡［14］。在胰腺炎小鼠實(shí)驗(yàn)中，NADPH氧化酶介導(dǎo)了胰內(nèi)消化蛋白酶的激活過(guò)程［15］。近幾年研究顯示，在腦缺血再灌注損傷［16］、膿毒癥［17］、急性呼吸窘迫綜合癥及心臟氧化應(yīng)激等炎癥反應(yīng)中，NADPH氧化酶發(fā)揮重要的關(guān)鍵作用。炎癥反應(yīng)時(shí)，NADPH氧化酶家族發(fā)生“氧化爆發(fā)”產(chǎn)生大量ROS參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫功能、激素生物合成，構(gòu)成機(jī)體抵抗病原體的第一防線。gp91phox（NOX2）是NADPH氧化酶主要的功能亞基，其表達(dá)與氧化應(yīng)激發(fā)生相關(guān)［18］。

二、腸黏膜保護(hù)機(jī)制相關(guān)因子

（一）腸上皮緊密連接蛋白

緊密連接（tight junction，TJ）是維持腸黏膜上皮細(xì)胞間機(jī)械屏障的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，一類為細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)蛋白，如Claudins蛋白、occludin蛋白、連接黏附分子（junction adherensive molecular，JAM）及CAR（cosackie virus and adenovirus receptor）；一類為細(xì)胞質(zhì)蛋白，能與多種蛋白質(zhì)結(jié)合，起連接或信號(hào)傳遞作用，多數(shù)含PDZ結(jié)構(gòu)域，包含ZO蛋 白（Zonula occludens，ZO-1，ZO-2，ZO-3）、MAGI蛋白（1，2，3）、MUPP1、ASIP/PAR-3 及PATJ等。其功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞間物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，允許離子和小分子可溶性物質(zhì)通過(guò)，而不允許微生物及有毒大分子通過(guò)，并且相關(guān)蛋白分子還參與細(xì)胞增殖分化、基因轉(zhuǎn)錄等過(guò)程的信息傳遞和調(diào)控，其在腸道屏障功能中地位極為重要。

國(guó)內(nèi)研究表明，大鼠回腸組織中ZO-1表達(dá)下調(diào)是SAP腸黏膜屏障損傷的重要原因之一，可能與炎性細(xì)胞因子TNF-α的過(guò)度釋放及DAO活性降低有關(guān)。TNF-α可下調(diào)腸黏膜上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotrophin-releasingfactor，CRF）對(duì)腸上皮細(xì)胞中Ncldn2表達(dá)刺激呈劑量依賴效應(yīng)，并且CRF對(duì)腸上皮細(xì)胞的這種誘導(dǎo)作用可能與NF-κB激活有關(guān)。

（二）細(xì)胞外熱休克蛋白（extracellular heat shock protein，eHSP）

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）是細(xì)胞受熱等因素刺激后誘導(dǎo)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，是在生物進(jìn)化中高度保守的蛋白質(zhì)分子家族，廣泛存在于從原核到真核各種生物細(xì)胞內(nèi)。HSP在正常生理?xiàng)l件下起重要作用，作為分子伴侶參與未折疊新生多肽鏈、多蛋白復(fù)合物的組裝和跨膜運(yùn)輸、轉(zhuǎn)位、蛋白質(zhì)降解，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成后的加工等一系列生物活動(dòng)，保護(hù)細(xì)胞生存。Hsp70是HSP家族中最重要的一員，誘導(dǎo)性顯著，合成量較多。HSP轉(zhuǎn)錄上調(diào)減少炎癥、氧化和細(xì)胞凋亡，保護(hù)細(xì)胞因子和組織，通過(guò)伴侶功能促進(jìn)應(yīng)激細(xì)胞的活力［19］。HSP70作為細(xì)胞內(nèi)保護(hù)者，在胃腸黏膜對(duì)抗細(xì)胞毒素和細(xì)胞應(yīng)激中發(fā)揮“分子伴侶”功能，eHSP70具備免疫系統(tǒng)的“危險(xiǎn)信號(hào)”免疫調(diào)節(jié)功能［20］。在胃黏膜中細(xì)胞內(nèi)HSP70在毒素物質(zhì)致潰瘍形成的機(jī)制方面發(fā)揮保護(hù)作用。胃黏膜損傷和腸黏膜損傷中，細(xì)胞內(nèi)HSP70具保護(hù)作用。研究顯示［21］，大鼠嚴(yán)重燙傷后腸道中eHSP70和IL-2的表達(dá)均降低，且兩者呈明顯正相關(guān)。eHSP70可體外促進(jìn)嚴(yán)重燙傷大鼠腸道派伊爾結(jié)中CD3＋T淋巴細(xì)胞向Th1方向分化，明顯降低其凋亡率，促進(jìn)其釋放IL-2。在外圍組織創(chuàng)傷（pseudofracture-model，PF）模型和出血性休克再灌注模型中，HSP70的過(guò)表達(dá)可上調(diào)抗炎通路、而抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕腸道內(nèi)皮損傷以及減輕肝損傷［22-23］。

（三）白介素家族

目前至少發(fā)現(xiàn)了38個(gè)白介素，它們?cè)谏飳W(xué)上許多具有雙向調(diào)節(jié)功能。IL-3，4，10，11等在腸道中具有抑制炎癥、保護(hù)腸黏膜屏障的作用。IL-3是粘膜肥大細(xì)胞增生的調(diào)節(jié)因子，也有促進(jìn)小腸隱窩細(xì)胞增生的作用。IL-4在腸道中主要是抑制炎癥作用，可抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1β。大量文獻(xiàn)認(rèn)為IL-4與腸道炎癥失衡呈現(xiàn)相關(guān)性。IL-11具有腸道保護(hù)和腸損傷修復(fù)作用。研究顯示rh IL-11在（放化療的腸損傷、短腸綜合征以及炎癥性腸病的治療中發(fā)揮重要作用。IL-11可以抑制腸黏膜細(xì)胞凋亡、提高腸隱窩干細(xì)胞的有絲分裂活性，從而對(duì)放化療的腸損傷發(fā)揮保護(hù)作用。IL-11可促使腸黏膜細(xì)胞增殖、增大腸黏膜細(xì)胞面積，增強(qiáng)腸吸收功能。rh IL-11抑制前炎性因子如TNF-α、IL-1β、IFN-γ等產(chǎn)生，調(diào)控免疫和急性應(yīng)答，促進(jìn)黏膜修復(fù)。其機(jī)制與IL-11下調(diào)Caspase-3與Bax表達(dá)，上調(diào)Bcl-2、PCNA的表達(dá)有關(guān)［24］。IL-10超家族在腸道中是重要的抑制炎性因子，白細(xì)胞介素22（IL-22）是IL-10家族成員之一。在不同的炎癥反應(yīng)中，IL-22具有促進(jìn)炎癥病理作用，又具有抑制炎癥修復(fù)組織創(chuàng)傷的看似“矛盾”的雙重作用，但其機(jī)制復(fù)雜；在腸道生物學(xué)表現(xiàn)中，它促進(jìn)抗菌肽的分泌、引起結(jié)腸黏蛋白表達(dá)增強(qiáng)粘液屏障、促進(jìn)腸上皮再生等作用［25］。張新艷等［26］研究顯示，IL-22的動(dòng)態(tài)表達(dá)對(duì)于腸上皮的損傷修復(fù)起到十分關(guān)鍵的作用；利用基因編輯技術(shù)構(gòu)建了Il-22ra1基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)KO小鼠在DSS誘導(dǎo)的IBD模型中表現(xiàn)出更劇烈的炎癥反應(yīng)，且恢復(fù)更慢，說(shuō)明在動(dòng)物體內(nèi)IL-22通過(guò)其受體對(duì)腸損傷修復(fù)發(fā)揮保護(hù)功能。

（四）其它保護(hù)性調(diào)控因子

血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，通過(guò)結(jié)合HMGB1，激活蛋白C，降低凝血酶的活性而發(fā)揮抗炎、抗凝的活性。并且，熱休克轉(zhuǎn)錄上調(diào)TM的表達(dá)［19］。CD24在Siglec10的參與下與HMGB1結(jié)合、阻斷 NF-κB活化，抑制炎性因子釋放，被認(rèn)為是HMGB1天然的負(fù)性調(diào)控受體［27］。在炎癥性腸病中，CD24可能由Wnt信號(hào)調(diào)節(jié)，賦予增強(qiáng)的集落形成能力和增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)功能，促進(jìn)結(jié)腸黏膜組織的愈合［28］。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、谷氨酰胺、生長(zhǎng)激素、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、胰高血糖素樣肽-2（glucagon-like peptide 2，GLP-2）等均可維持腸道功能，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞增生，增加小腸DNA、RNA及蛋白質(zhì)含量，促進(jìn)結(jié)腸黏膜的增生［29］。其它如中醫(yī)中藥，及腸道有益微生物補(bǔ)充、“糞便移植”，也是目前研究的熱點(diǎn)方向。

總體而言，腸道黏膜包含機(jī)械、生物、化學(xué)、免疫四道屏障，腸黏膜屏障損傷往往是不同機(jī)制相互影響、相互作用的。揭示腸黏膜屏障的分子損傷與保護(hù)機(jī)制，對(duì)腸黏膜屏障的基礎(chǔ)與臨床研究意義重大。

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