睡眠與認知損害相關性研究進展

延夢圓 馮蓓蕾 陸逸瑩 林宇棟

睡眠占據(jù)了人類生命約1/3的時間，是人類正常認知活動必要的保障，其可以促進各種認知功能，如決策、語言、信息處理和存儲[1-2]。睡眠障礙屬于臨床常見病、多發(fā)病，我國約47.2%的老年人存在不同形式的睡眠障礙[3]。睡眠障礙會對認知功能造成一定的影響，相應的腦區(qū)和神經(jīng)遞質通過不同機制參與并促進睡眠障礙在認知功能障礙發(fā)展中發(fā)生作用[4]。認知包括感覺、知覺、記憶、思維、想象和語言等，認知功能障礙主要包括輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)與癡呆，目前研究結果提示不同認知水平者其睡眠表現(xiàn)不盡相同[5-8]。本文將對睡眠與認知損害的關系、不同認知水平與睡眠的關系進行綜述，期望對認知功能障礙的早期防治提供新的研究思路。

1 睡眠與認知損害的關系

既往關于睡眠的研究多依賴于主觀評價，認知功能障礙的研究則多通過動物實驗與尸檢結果得以證實。隨著多導睡眠儀及腕動計等客觀監(jiān)測設備的普及、認知功能障礙的生物標志物如β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在腦脊液和血清中得以檢測，睡眠與認知損害的關系在臨床研究中得以深入。近年來，包括睡眠相關因子及部分睡眠障礙對認知功能造成的影響已成為醫(yī)學研究的主要熱點。

1.1睡眠相關因子與認知損害的關系

1.1.1睡眠潛伏期：健康人的睡眠潛伏期為10～30 min，通常認為大于30 min即存在入睡困難[9]。Suh等[10]納入了2893名60歲以上的韓國社區(qū)老年人，其中包括2 238名正常認知水平老年人和655例MCI老年人，在基線時間和4年隨訪評估中使用匹茲堡睡眠質量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)測量睡眠因子、阿爾茨海默病聯(lián)盟評估注冊表測評認知功能。該研究結果顯示，在調整混雜因素后，在認知水平正常的老年人中，基線上的睡眠潛伏期延長超過30 min是認知能力下降的危險因素(OR=1.40，P<0.05)；在MCI患者中，基線上睡眠潛伏期延長超過 30 min降低了逆轉為認知水平正常的機會(OR=-0.69，P<0.05)。

此外，睡眠潛伏期與認知功能障礙的生物標志物也存在相關性。Brown等[11]在納入184名60歲以上認知正常的老年人的橫斷面研究中，使用Aβ正電子發(fā)射斷層掃描成像以定量腦Aβ負荷，并進行載脂蛋白E(APOE)基因分型，結果提示睡眠潛伏期延長與高負荷的Aβ相關(B=0.003，P=0.02)，且APOE ε4等位基因獨立于二者之間的關系，對二者的相關性無明顯影響。

1.1.2睡眠時長：關于睡眠時長與認知損害的關系，目前的研究結果并不完全一致。Song等[12]對2514名年齡在40歲以上的臺灣社區(qū)群體進行橫斷面研究，使用簡易智能狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)分數(shù)的變化評估認知能力，結果顯示，自我報告夜間睡眠時長5 h、6 h、8 h和9 h的個體，其認知障礙的優(yōu)勢比(OR)分別為2.14、1.13、1.51和5.37(均P<0.01)，這提示夜間睡眠時長和認知障礙之間存在U型關聯(lián)。Xu等[13]對13888名基線上無記憶損害的年齡在50歲以上的中國社區(qū)群體隨訪(4.1 ± 1.0)年，使用延遲詞語回憶測試(delayed word recall test，DWRT)評估記憶力，在調整多個潛在混雜因素后發(fā)現(xiàn)，雖然短睡眠(≤5 h/d)與長睡眠(≥9 h/d)都與記憶力下降呈現(xiàn)相關性，但短睡眠者其記憶力下降的風險顯著增加(OR=1.53，P<0.001)，而長睡眠者發(fā)生記憶力下降的風險趨勢不明顯(OR=122，P>0.05)。Lo等[14]對119名55歲以上的新加坡成年人進行一項前瞻性研究，主觀評估睡眠時間和質量，每2年進行磁共振成像(MRI)檢測和神經(jīng)心理學評估，在調整多個混雜因素后發(fā)現(xiàn)，短睡眠時間與包括腦灰質、額上回、額下回在內(nèi)的年齡相關性腦萎縮存在著線性回歸關系(均P<0.05)，其中睡眠時長在基線水平上(6.7 h)每減少1 h，提示著腦室擴張率增加0.59% (B=-0.587，P<0.01)，這可能提示短睡眠者整體認知水平下降。Benito-leon等[15]納入了2715名65歲以上的社區(qū)老年人，其中包括298名短睡眠者(<5 h/d)、1086名長睡眠者(≥9 h/d)和1331名普通睡眠者(6～8 h/d)，使用MMSE分數(shù)的變化評估認知能力的下降。隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，短睡眠者與普通睡眠者之間的認知功能差異無統(tǒng)計學意義(P=0.142)，而長睡眠者與普通睡眠者比較認知功能下降(P=0.040)，并且在調整相關混雜因素后，認知功能差異仍存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

上述研究提示，睡眠時長與認知功能障礙之間可能存在著U型關聯(lián)，但究竟短睡眠時間還是長睡眠時間對認知損害的影響更為顯著，目前存在不同研究結果，仍有待更多前瞻性研究進行深入探索。

1.1.3睡眠質量：睡眠質量差常表現(xiàn)為睡眠維持困難。Bubu等[16]對7項研究共涉及69 216名參與者進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，作為認知損害的危險因素，睡眠質量差可能比不正常的晝夜節(jié)律更為重要。Spira等[17]對782名65歲以上不同認知狀態(tài)的老年女性進行橫斷面研究，使用腕動計評估入睡后的總覺醒時間，使用MMSE、加利福尼亞詞語學習測試(California verbal learning test，CVLT)、言語流暢性測驗(verbal fluency test，VFT)以及連線測驗評估認知功能，結果顯示，與覺醒時間較少的女性(31.5 min)相比，中三分位組(61.5 min)和高三分位組(126.2 min)參與者的延遲回憶和言語流暢性分數(shù)均呈現(xiàn)出下降趨勢(其中延遲回憶分數(shù)的差異無統(tǒng)計學意義)，在調整相關混雜因素后，中三分位組、高三分位組與言語流暢性測試均呈現(xiàn)出負相關性(B=-0.67，B=-0.71，均P≤0.1)。這提示在老年社區(qū)女性中，睡眠片段增多可能與命名、語義記憶的認知功能受損相關。Lim等[18]納入了737名年齡在(81.6±7.2)歲基線上無癡呆的社區(qū)老年人，受試者每年進行19項阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的神經(jīng)心理評估，使用腕動計連續(xù)測量10 d的睡眠片段，隨訪(3.3±1.7)年，研究結果顯示，相比低睡眠片段化者(第10百分位)，高睡眠片段化者(第90百分位)發(fā)生AD的風險高1.5倍，提示更多的睡眠片段可能具有更快的認知水平下降風險。在后續(xù)的研究中，Lim等[19]納入141名中位年齡82.9歲且無認知功能障礙及中風的社區(qū)老年人，使用腕動計量化7 d內(nèi)的睡眠片段，并測定總皮層灰質體積以及34個皮質區(qū)域中的區(qū)域灰質體積，結果提示，在調整包括抑郁在內(nèi)的相關混雜因素后，高睡眠片段化與較低的總皮層灰質體積、眶額葉外側皮層和眶額回下區(qū)皮層灰質體積減小相關，這可能提示高睡眠片段化者存在記憶功能的損害。

1.1.4日間嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)：EDS除常見于失眠外，還可見于阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、帕金森病等。Jaussent等[20]的研究結果提示EDS可能與老年群體認知功能下降的風險獨立相關。這項前瞻性研究納入了4894名年齡大于65歲且基線上無癡呆的法國社區(qū)老年人，擬睡眠問卷對睡眠因子進行自我評價，若在第2、4、8年隨訪時MMSE評分減少4分則被定義為認知下降。在調整了包括APOE基因在內(nèi)的相關混雜因素后發(fā)現(xiàn)，EDS可能增加了老年群體認知能力下降的風險。Ward等[21]認為EDS的增多與大腦的默認連接網(wǎng)絡(default mode network，DMN)連接性降低有關，而Carvalho等[22]的研究則提示基線上的EDS與無癡呆老年人的縱向Aβ積累〔使用匹茲堡復合物B正電子發(fā)射斷層掃描(11c-PIBPET)測定〕相關，這表明EDS患者可能更容易受到AD相關病理變化的影響。

1.1.5晝夜節(jié)律紊亂：晝夜節(jié)律紊亂是指 24 h 生物節(jié)律周期的改變，其可能會對認知功能造成潛在影響。Burke等[23]對6名參與者〔男5名、女1名，年齡(26.8±5.2)歲〕進行了為期73 d的研究，研究周期包括兩個每天定義為28 h強制與外界環(huán)境不同步的14 d，使用18.67 h的昏暗燈光模式(1.8 clx)以維持覺醒及9.33 h的無燈光模式以維持睡眠，第一次評估使用20 min視覺警戒任務、2 min數(shù)學加法測試和1.5 min數(shù)字符號替代測試，第二次評估使用卡羅林斯卡嗜睡量表、SPATIAL空間結構視覺搜索任務以及Stroop色詞測驗(Stroop color word test，SCWT)，結果顯示晝夜節(jié)律紊亂對高階認知功能，如視覺搜索、執(zhí)行功能有明顯影響。吳惠涓[24]對10名健康男性志愿者〔(21.9±1.2)歲〕進行了共計21 d的自身前后對照性試驗，志愿者隨機進入上半夜睡眠剝奪組(24 h 中允許睡眠的時間為3：00 a.m.至6：00 a.m.)或下半夜睡眠剝奪組(24 h 中允許睡眠的時間為0：00 a.m.至3：00 a.m.)，每組均進行連續(xù)7 d的觀察研究，其中包括第1天的正常睡眠(睡眠時間11：00 p.m.至6：30 a.m.)、第2～5天的睡眠剝奪(根據(jù)所在組別分配睡眠時間)和第6～7天的睡眠剝奪后恢復睡眠(睡眠時間10：00 p.m.后不限時)。在兩組睡眠剝奪之間，進行7 d正常睡眠洗脫期。在睡眠剝奪期間進行7夜的多導睡眠儀監(jiān)測，在第 2～7天 12：00 a.m.行精神運動警覺性作業(yè)、快速擊打鍵盤、單詞記憶和單詞識別測試。該結果顯示：睡眠剝奪均導致記憶、操作能力、注意力的下降(均P<0.05)，剝奪上半夜睡眠組注意力下降更為明顯(P<0.01)。

上述研究提示了通過睡眠剝奪影響晝夜節(jié)律會對不同的認知領域功能造成一定影響，并且不同時段的睡眠剝奪對認知功能的影響程度也不盡相同。

1.2睡眠障礙與認知損害的關系

1.2.1失眠：失眠與認知功能障礙均常見于老年群體，近期研究表明二者之間可能存在潛在的聯(lián)系。Kim等[25]的關于1740名65歲以上韓國老年人睡眠情況、認知功能及抑郁情緒的橫斷面研究中，將記憶障礙劃分為主觀記憶障礙組、MCI組、癡呆組及正常對照組，將失眠定義為難以入睡、難以維持睡眠、早醒及無法恢復性睡眠中的至少一種并伴隨有中等至嚴重的日間后果，使用MMSE評估認知功能、老年抑郁量表評估抑郁水平。調整人口學因素后發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙者更容易患有失眠，主觀記憶障礙組、MCI組、癡呆組的失眠OR分別為1.80、1.57、3.03(均P<0.05)但經(jīng)再調整抑郁因素后，兩者不再具有關聯(lián)。最近Bernstein等[26]的一項研究納入了903名50歲以上的認知水平正常的美國老年人，使用UDS神經(jīng)心理學成套測驗(包括注意力、執(zhí)行功能、情節(jié)記憶、語言和處理速度)評估認知，在排除混雜因素后按年齡和抑郁分層。該結果提示，在老年人中，失眠對執(zhí)行功能有不利影響，但抑郁會影響睡眠變量與認知之間的關系。可見，這兩項研究均提示，雖然表面上看是失眠與認知功能之間存在相關性，但抑郁有可能作為一種潛在機制調節(jié)了二者之間的聯(lián)系。

1.2.2OSA：OSA是常見的睡眠障礙疾病，其表現(xiàn)為睡眠時上氣道反復塌陷、阻塞性呼吸暫停和低通氣，進而導致頻繁發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結構紊亂、交感神經(jīng)活動增加，長期OSA可致多器官多系統(tǒng)受損導致日間認知功能水平下降[27]。Pan等[28]認為，OSA患者的睡眠片段化和/或間歇性低氧可能導致了神經(jīng)退行性改變，但其具體機制尚未明確。Sharma等[29]納入了208位年齡在55～90歲之間認知水平正常且無抑郁癥狀的社區(qū)老年志愿者，使用家庭睡眠記錄設備監(jiān)測OSA并測量腦脊液Aβ含量(ELISA法)；隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，調整包括載脂蛋白ε4的混雜因素后，OSA指數(shù)的嚴重程度與腦脊液Aβ42的年變化率相關(F=4.26，P<0.05)。這提示OSA可以促進認知功能障礙的發(fā)生與發(fā)展，有可能是發(fā)展為MCI和AD的危險因素。Dalmases等[30]的一項研究納入了33名65歲以上的初診為嚴重OSA的患者，該研究證實使用持續(xù)氣道正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)聯(lián)合保守治療嚴重OSA，患者治療后的執(zhí)行功能、短期記憶均有明顯改善(均P<0.05)。該研究提示CPAP增加了DMN的連通性并減緩了皮質變薄的速度，對緩解腦部結構及功能惡化有著積極的影響。因此，臨床醫(yī)生應重視OSA的認知功能損害，同時在認知功能障礙者中應注意篩查OSA，及時對OSA進行早期針對性治療，可使OSA并伴有認知功能障礙的患者從中獲益。

1.2.3其他睡眠障礙：(1)不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)：主要臨床表現(xiàn)為夜間睡眠時或安靜狀態(tài)下，雙下肢出現(xiàn)極度的不適感，迫使患者不停地活動下肢或下地行走，當患者返回到休息狀態(tài)時癥狀常會再次出現(xiàn)，因而嚴重干擾患者的睡眠，導致入睡困難、睡眠中覺醒次數(shù)增多等[31]。目前關于RLS是否會導致認知功能水平下降的研究結論尚存爭議。Fulda等[32]對23例未接受藥物治療的RLS患者與23名健康對照者進行VFT及短期注意力測試，結果顯示RLS組在言語流暢性和注意力表現(xiàn)均差于對照組(均P<0.05)。Li等[33]對40例初使藥物治療的RLS患者與40名健康對照者進行MMSE、SCWT、時鐘繪圖測試、聽覺言語學習測試等綜合認知評估，結果顯示，在排除失眠與EDS在內(nèi)的混雜因素后RLS患者的執(zhí)行功能與視覺空間功能可能受損。Rist等[34]納入了2070名年齡在65歲以上的法國社區(qū)老年人，使用MMSE、VFT、Benton視覺保持測試、連線測驗等綜合認知評估，通過Z分數(shù)比較，認為RLS與無RLS者無明顯認知功能的差異(P=0.98)。

(2)快速眼球運動睡眠相關睡眠障礙(rapid eye movements sleep behavior disorder，RBD)：該病在路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)中較為常見，且有可能造成DLB典型癥狀的波動[35]，對于患有特發(fā)性RBD的個體來說，其發(fā)展為α-突觸核蛋白病的特異性風險高達80%[36]，而目前關于RBD與認知功能之間關系的前瞻性研究較少。Terzaghi等[37]的一項納入20例〔其中男19例、女1例，平均年齡(66.1±7.1)歲〕在基線上認知水平不同的初始型RBD患者的前瞻性研究中，平均隨訪(43±19)個月，進行MMSE、數(shù)字廣度測驗、瑞文色彩測驗等多個神經(jīng)心理測試的綜合評估后認為，視覺空間能力是RBD受影響最大的認知領域(均P≤0.01)，其他認知領域包括非語言邏輯、注意力和執(zhí)行功能均可以觀察到潛在的退行性變化。Génier等[38]納入了76例特發(fā)性RBD患者，平均隨訪3.6年，使用連線測驗和SCWT評估注意力和執(zhí)行功能，比較隨訪期間無神經(jīng)退行性病患者與發(fā)生α-突觸核蛋白病的患者基線時的認知特征，結果提示RBD患者可能轉變?yōu)榘V呆，其注意力和執(zhí)行功能的損害可能對此轉變進行預測(AUC≥0.85)。

目前關于睡眠與認知損害的關系的研究仍存在局限性，主要體現(xiàn)在：(1)研究對象存在異質性，不同研究之間研究對象的人種、年齡跨度不同，且部分研究是基于臨床人群，這可能會限制研究結果推廣的普遍性。(2)研究方法存在異質性，不同研究之間評估睡眠問題的方式、選擇的認知測評量表不同，部分研究對睡眠的判斷僅來自研究對象的主觀評價，未能使用客觀手段監(jiān)測，且認知測評量表之間針對的認知領域不盡相同。(3)部分研究的樣本量較小，未能調整生活方式、心血管疾病等相關混雜因素，研究結果不能體現(xiàn)多變量之間的依存關系。故未來的研究應盡可能使用客觀工具監(jiān)測睡眠，通過更具代表性的認知測評量表評估認知領域，對具有代表性的研究對象進行更長周期的隨訪，并進行相關機制的深入探討。

2 不同認知水平與睡眠的關系

2.1正常認知水平者的睡眠健康人的睡眠模式隨著年齡增長而發(fā)生改變，進入老年期后主要表現(xiàn)為平均睡眠時間減少、入睡潛伏期延長、睡眠連續(xù)性下降和喚醒閾值降低、淺睡眠增多及晝夜節(jié)律改變[39]。這些睡眠模式的改變可能是睡眠生理的增齡變化，但是也有可能是不同認知領域受損的表現(xiàn)。

2.2MCI患者的睡眠Hu等[5]通過客觀測量指標(多導睡眠監(jiān)測儀和腕動計)研究MCI患者睡眠結構的Meta分析，納入了225例MCI患者和235例認知水平正常的老年人。結果顯示，與認知水平正常老年人相比，MCI患者表現(xiàn)出更長的睡眠潛伏期、更少的總睡眠時間及更差的睡眠效率。并且在MCI患者中，不同MCI亞型之間的睡眠結構也有著顯著差異，遺忘性輕度認知功能障礙(amnestic mild cognitive impairement，aMCI)患者、非遺忘性輕度認知功能障礙(non-amnestic mild cognitive impairement，naMCI)患者覺醒指數(shù)均較低，而naMCI患者的覺醒指數(shù)高于aMCI患者，并且總睡眠時間較多。

對于MCI患者來說，出現(xiàn)睡眠問題后可能會造成其認知功能的進一步下降。安翠霞[40]的基于社區(qū)人群的橫斷面研究中，共納入≥60歲的社區(qū)人群950名，包括320例MCI患者及630名年齡、受教育經(jīng)歷相匹配的正常老年人，使用MMSE及蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評估認知領域，當PSQI≥7分則認為研究對象存在睡眠問題。結果顯示，與無睡眠問題的MCI患者比較，有睡眠問題的MCI患者在視空間功能、注意、閱讀及語言理解方面受損明顯(均P<0.05)。至于有睡眠問題的MCI患者是否更容易轉變至癡呆，將來需要更多大樣本的前瞻性觀察研究，并探討其中可能存在的機制。

2.3癡呆患者的睡眠不同類型的癡呆具有不同的睡眠表現(xiàn)，其中既包括睡眠模式的改變，也包括睡眠障礙的出現(xiàn)。

2.3.1AD：在AD患者中，可以觀察到睡眠模式的改變，其中包括睡眠片段化的增加、晝夜節(jié)律紊亂及失眠[6]。OSA是AD患者最有可能出現(xiàn)的睡眠障礙之一。Emamian等[41]的Meta分析結果表明，AD患者中OSA的發(fā)生率是同年齡段無認知損害個體的5.05倍，這項數(shù)據(jù)提示約半數(shù)AD患者在初次診斷AD后的某個時期曾經(jīng)歷過OSA。

2.3.2DLB：在DLB中，RBD較為常見。對比不伴隨RBD的DLB患者，伴隨RBD的DLB患者在腦部背外側和內(nèi)側額葉區(qū)域、左前楔、雙側頂上小葉及杏仁核中表現(xiàn)出更顯著的葡萄糖代謝減少[42]。

2.3.3血管性癡呆(vascular dementia，VD)：VD與睡眠之間亦有聯(lián)系。童捷等[7]的研究納入了58例VD患者與55名健康對照者，其年齡均大于65歲，在進行PSQI的測評后發(fā)現(xiàn)，VD患者表現(xiàn)出入睡時間延遲，總睡眠時間縮短。Guarnieri等[43]篩選出43例VD患者，使用柏林問卷評估睡眠呼吸障礙，發(fā)現(xiàn)VD患者中睡眠障礙性呼吸表現(xiàn)較失眠、EDS等表現(xiàn)更為頻繁。

2.3.4額顳葉癡呆：目前關于額顳葉癡呆與睡眠之間的研究較少。Bonakis等[44]的研究認為，額顳葉癡呆的睡眠問題可能較AD患者的睡眠問題出現(xiàn)更早，主要表現(xiàn)為失眠、睡眠片段化和日間過度嗜睡[8]。

總之，不同類型癡呆與睡眠之間的關系尚需要進一步研究探討，以期更好地治療或調整睡眠障礙，以延緩癡呆的發(fā)生與發(fā)展。

綜上所述，越來越多的證據(jù)支持睡眠與認知功能之間存在著相關性，睡眠受損可以導致不同認知領域水平的下降。與認知水平正常的人群比較，已經(jīng)出現(xiàn)認知功能障礙的患者其睡眠表現(xiàn)有所不同。目前睡眠與認知受損的相關性研究較少，至于是否有睡眠因子可以評估認知功能障礙或睡眠障礙的發(fā)展風險，或睡眠障礙能否作為認知功能障礙的早期標志還有待明確。而且，未來需要借助更先進的輔助檢查方式以記錄與睡眠障礙相關的生物學改變，并進行長期隨訪，以期尋找更具針對性的治療方式，通過改善睡眠防御認知功能障礙，及早地進行關注及干預。