視網(wǎng)膜毛細血管瘤的治療進展

胡向光，

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院眼科，河南 鄭州 450052)

視網(wǎng)膜毛細血管瘤(retinal capillary hemangioma，RCH)是在視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜旁或視神經(jīng)內(nèi)部發(fā)生的良性毛細血管錯構瘤[1]。盡管RCH可以作為孤立的疾病偶發(fā)，但常作為常染色體顯性遺傳性疾病希佩爾-林道(von Hippel-Lindau，VHL)綜合征的一部分[2]。RCH的臨床過程通常是漸進的，若不及時治療，并引起多種嚴重并發(fā)癥，結局難以預料。例如，由于腫瘤的滲出，可引起視網(wǎng)膜下積液和水腫；因膠質(zhì)細胞增生，可引起視網(wǎng)膜前膜、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等[3-5]。

1 RCH的發(fā)現(xiàn)

1894年，Collins[6]報道了具有遺傳傾向、以特殊的視網(wǎng)膜血管生長并脫離為表現(xiàn)的疾病，患者為兩兄妹。1904年，von Hippel再次報道了2例類似病例，在對其中1例死亡病例眼球的病理檢查中發(fā)現(xiàn)，其視網(wǎng)膜病變?yōu)槊氀芰?，表現(xiàn)為進行性血管增生[7]。1926年，Lindau觀察到小腦和視網(wǎng)膜的血管瘤病理特征相同[8]。RCH患者同時合并有全身多器官良、惡性腫瘤或囊腫等，臨床上常以綜合征的形式呈現(xiàn)，即VHL綜合征[9-10]。

2 RCH的臨床特征

根據(jù)瘤體的位置，可將RCH分為外生型、內(nèi)生型和固著型。RCH是VHL綜合征中最常見的癥狀之一，患眼發(fā)病可能會隨后出現(xiàn)雙側病變[11]。Sigelman[12]根據(jù)疾病進展將RCH分為5期：1)出現(xiàn)很小的RCH但無營養(yǎng)血管；2)RCH出現(xiàn)紅色的隆起小丘并出現(xiàn)引流靜脈；3)營養(yǎng)動靜脈均出現(xiàn)并出現(xiàn)視網(wǎng)膜滲出；4)滲出部相應視網(wǎng)膜剝離；5)視網(wǎng)膜完全脫離。

3 RCH的診斷

RCH的診斷主要靠其臨床特征及詳細的眼底檢查，包括眼底照相、熒光血管造影、光學相干斷層掃描等。眼底熒光血管造影是重要的輔助診斷工具，不但可以鑒別其他眼部疾病，還能發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜的微小毛細血管瘤[13]。確診RCH后，尚需甄別是散發(fā)或是VHL綜合征的一部分；VHL綜合征的發(fā)生與位于染色體3p25～26區(qū)的抑癌基因-VHL基因的失活與丟失相關，一般具有明確的家族史；對于家族史雖不清楚、但并發(fā)腎上腺嗜鉻細胞瘤或腎臟、胰腺、附睪囊腫或腫瘤者，仍應高度懷疑[14-15]；進行染色體檢查或基因型分析，可進一步明確診斷[16]。此外，該病需與視網(wǎng)膜海綿狀血管瘤、視網(wǎng)膜微動脈瘤、及視網(wǎng)膜血管增殖性腫瘤等疾病進行鑒別。

4 RCH的治療

對于RCH，治療的目標是不破壞腫瘤周圍視網(wǎng)膜的功能，保持視力和視野。治療方法的選擇及效果一般取決于血管瘤的大小、位置及臨床表現(xiàn)等。

4.1經(jīng)典療法經(jīng)典療法是破壞腫瘤，包括激光光凝、冷凍、放療、光動力療法(photodynamic therapy，PDT)、手術切除瘤體。上述療法對RCH均有明確療效，但同時也具有相應的風險，尤其對位于視神經(jīng)上或附近的瘤體，治療效果往往欠佳[4]。

對于小型RCH，尤其是外生型RCH或RCH瘤體<1.5 PD時，首選激光光凝術[17-18]，但激光光凝術常可引起玻璃體和視網(wǎng)膜下出血等并發(fā)癥[16]；對于接近視神經(jīng)的視盤RCH，使用激光光凝術進行治療時，由于激光多次強烈的灼傷，常損傷神經(jīng)纖維層，從而引起弓形暗點[4]。

相比之下，PDT對鄰近的神經(jīng)結構造成最小的損傷，PDT是一種非熱、光生物化學過程，可封閉特定位點的血管或破壞特定位點的腫瘤組織[19]。Sachdeva等[20]觀察了PDT的療效，超過50%的病例視網(wǎng)膜下液體和脂質(zhì)滲出在治療后顯著改善。目前，維替泊芬PDT已經(jīng)作為誘導腫瘤消退或穩(wěn)定化的替代方法而被廣泛應用[1]。

對于內(nèi)生型RCH，尤其當瘤體直徑>1.5 PD時，應選擇手術切除腫瘤[17-18]。玻璃體視網(wǎng)膜手術可用于RCH合并黃斑前膜形成、視網(wǎng)膜脫離和玻璃體積血的治療，但視力預后往往不良[21]。根據(jù)對RCH合并視網(wǎng)膜脫離患者的術后療效觀察，盡管在長期隨訪時觀察到了RCH的復發(fā)，但在大多數(shù)情況下，手術確實明顯改善了患眼視覺功能，玻璃體視網(wǎng)膜手術和RCH切除術均是治療重度RCH的有效方法[22-23]。

4.2藥物治療至今尚無治療RCH的特效藥物。VHL的基因失活可導致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達上調(diào)，促進血管瘤樣病變的發(fā)生，提示，抗VEGF可能成為RCH的治療靶點[24-26]；通過向RCH患者玻璃體腔注射貝伐單抗，已證實抗VEGF藥物確實可以控制瘤體生長[25-26]。然而，對于小的、滲出少的RCH，尤其視盤附近的瘤體，玻璃體腔抗VEGF藥物注射和視網(wǎng)膜激光可以直接作用于瘤體，起到使瘤體收縮減退的作用，但是在伴有大片視網(wǎng)膜下滲出和脫離的患者，由于視網(wǎng)膜下液和滲出的遮擋，激光和藥物作用減弱，并且不能深入到瘤體的內(nèi)部[27]。因此，增加藥物進入大血管化病變的可能性，提高藥物在作用部位的濃度和(或)延長藥物持續(xù)作用的時間，如持續(xù)釋放藥物裝置和眼內(nèi)基因治療技術，是抗血管生成藥物治療RCH的未來發(fā)展方向[28]。

普萘洛爾可有效治療新生兒血管瘤[29]。將普萘洛爾用于RCH的治療時，瘤體均保持穩(wěn)定、無生長或新發(fā)腫瘤，提示普萘洛爾可通過阻止細胞增殖、誘導細胞凋亡延緩RCH的增殖[30]。全身系統(tǒng)性舒尼替尼蘋果酸治療同樣可減緩晚期RCH的進展，但需進一步研究以評估其安全性及有效性[31]。

4.3聯(lián)合療法聯(lián)合療法可以解決視網(wǎng)膜滲出、出血和黃斑水腫并改善視力，如先向玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗，接著進行小動脈的激光光凝[32]。通過將抗VEGF與減少能量密度的PDT相結合，可以最大限度減少對神經(jīng)組織的損傷[33-34]。對于玻璃體視網(wǎng)膜牽拉的RCH，術前1周使用抗VEGF劑和PDT術前組合療法，玻璃體切割與視網(wǎng)膜前膜手術結束時使用玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德，可以改善視覺[35]。對于RCH的治療，聯(lián)合療法具有更廣闊的應用前景。

5 預后與展望

RCH呈進行性發(fā)展，盡早發(fā)現(xiàn)與治療可挽救患者的視力。雖然抗腫瘤血管生成藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)、及其與PDT、玻璃體視網(wǎng)膜手術等治療手段的聯(lián)合應用已顯示出積極的效果，但仍需要更系統(tǒng)、大樣本的臨床研究來驗證并推廣。未來，隨著對RCH發(fā)生機制的深入研究，有望形成新的治療理念。

參考文獻：

[1] PAPASTEFANOU VP, PILLI S, STINGHE A, et al. Photodynamic therapy for retinal capillary hemangioma[J]. Eye (Lond), 2013, 27(3): 438-442.

[2] MAGEE MA, KROLL AJ, LOU PL, et al. Retinal capillary hemangiomas and von Hippel-Lindau disease[J]. Semin Ophthalmol, 2006, 21(3): 143-150.

[3] KUO MT, KOU HK, KAO ML, et al. Retinal capillary hemangiomas:clinical manifestations and visual prognosis[J]. Chang Gung Med J, 2002, 25(10): 672-682.

[4] MCDONALD HR. Diagnostic and therapeutic challenges Juxtapapillaryretina capillary hemangioma[J]. Retina, 2003, 23(1): 86-91.

[5] MILEWSKI SA. Spontaneous regression of a capillary hemangiomaof the optic disc[J]. Arch Ophthalmol, 2002, 120(8): 1100-1101.

[6] COLLINS ET. Intra-ocular growths (two cases, brother and sister, with peculiar vascular new growth probably primarily retinal, affecting both eyes)[J]. Trans Opthalmol Soc UK, 1894, 14: 141-149.

[7] 梁晨, 張軍軍, 陳大年.“視網(wǎng)膜毛細血管瘤”名稱變遷探微及合理使用建議[J]. 中華眼底病雜志, 2014, 30(4): 410-412.

[8] CHEW EY. Ocular manifestations of von Hippel-Lindau disease: clinical and genetic investigations [J].Trans Am Ophthalmol Soc, 2005, 103: 495-511.

[9] Chan CC, Collins AB, Chew EY. Molecular pathology of eyes with von Hippel-Lindau (VHL) Disease: a review[J]. Retina, 2007,27(1):1.

[10] LONSER RR, GLENN GM, WALTHER M, et al. Von Hippel-landau disease[J]. Lancent, 2003, 361(9374): 2059-2067.

[11] WILLIAM G, KAELIN JR. The von Hippel-Lindau tumour suppressor protein: O2sensing and cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2008, 8(11): 865-873.

[12] SIGELMAN J. Retinal disease[A]. Pathogenesis, laser therapy and surgery[M]. Boston:Little Brown and Company, 1948:316.

[13] 郭慧顧, 寶文. 視盤合并雙眼視網(wǎng)膜多發(fā)性毛細血管瘤1例[J]. 國際眼科雜志, 2012, 12(3): 596-597.

[14] MADDOCK JR, MORAN A, MAHER EA, et al. A genetic register for von Hippel-Lindau disease[J]. J Med Genet, 1996, 33(2): 120.

[15] HES FJ, FEIDBERG MA. Von Hippel-Lindau disease: strategies in earIy detection (renal-, adrenal-, pancreatic masses)[J]. Eur Radiol, 1999, 9 (4): 598-610.

[16] SALAZAR R, GONZáLEZ-CASTA O C, ROZAS P, et al. Retinal capillary hemangioma and von Hippel-Lindau disease: diagnostic and therapeutic implications[J]. Arch Soc Esp Oftalmol, 2011, 86(7): 218-221.

[17] 趙艷麗, 胡力中, 粱軍, 等. 視網(wǎng)膜毛細血管瘤手術切除及激光光凝治療觀察[J]. 中華實用眼科雜志, 2010, 28(3): 249-252.

[18] 黃永盛, 梁小玲. 視網(wǎng)膜血管瘤分期及治療效果觀察[J]. 中華眼底病雜志, 2008, 24(2): 107-110.

[19] ATEBARA NH. Retinal capillary hemangioma treated with verteporfin photodynamic therapy[J].Am J Ophthalmol, 2002, 134(5): 788-790.

[20] SACHDEVA R, DADGOSTAR H, KAISER PK, et al. Verteporfin photodynamic therapy of six eyes with retinal capillary haemangioma[J]. Acta Ophthalmol, 2010, 88(8): 334-340.

[21] GARCIA-ARUMJ, SARAROLS LH, CAVERO L, et al. Therapeutic options for capillary papillary hemangiomas[J]. Ophthalmology, 2000, 107(1): 48-54.

[22] GAUDRIC A, KRIVOSIC V, DUGUID G, et al. Vitreoretinal surgery for severe retinal capillary hemangiomas in von Hippel-Lindau disease[J]. Ophthalmology, 2011, 118(1): 142-149.

[23] AVCI R, YILMAZ S, INAN UU, et al. Vitreoretinal surgery for patients with severe exudative and proliferative manifestations of retinal capillary hemangioblastoma because of von Hippel-Lindau disease[J]. Retina, 2017, 37(4): 782-788.

[24] VON BUELOW M, PAPE S, HOERAUF H. Systemic bevaeizumab treatment of a juxtapapillary retinal Haemangioma[J]. Acta Ophthalmol Scand, 2007, 85(1): 114-116.

[25] ACH T, THIEMEYER D, HOEH AE, et al. Intravitreal bevacizumab for retinal capillary haemangioma: longterm results[J]. Acta Ophthalmol, 2010, 88(4): 137-138.

[26] DAHR SS, CUSICK M, RODFIGUEZ-COLEMAN H, et al. Intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy with pegaptanib for advanced von Hippel-Lindau disease of the retina[J]. Retina, 2007, 27(2): 150-158.

[27] WONG WT, LIANG KJ, HAMMEL K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Lindau disease[J]. Ophthalmology, 2008, 115(11): 1957-1964.

[28] WONG WT, CHEW EY. Ocular von Hippel-Lindau disease: clinical update and emerging treatments[J]. Curr Opin Ophthalmol, 2008, 19(3): 213-217.

[29] LéAUTéLABRéZE C, DUMAS DLRE, HUBICHE T, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2649-2651.

[31] KNICKELBEIN JE, JACOBSEL N, WT WONG, et al. Systemic sunitinib malate treatment for advanced juxtapapillary retinal hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease[J]. Ophthalmol Retina, 2017, 1(3): 181-187.

[33] AGARWAL A, KUMARI N, SINGH R. Intravitreal bevacizumab and feeder vessel laser treatment for a posteriorly located retinal capillary hemangioma[J]. Int Ophthalmol, 2016, 36(5): 747-750.

[34] MENNEL S, MEYER CH, CALLIZO J. Combined intravitreal anti-vascular endothelial growth factor (Avastin) and photodynamic therapy to treat retinal juxtapapillary capillary haemangioma[J]. Acta Ophthalmol, 2010, 88(5): 610-613.

[35] ZIEMSSEN F, VOELKER M, INHOFFEN W, et al. Combined treatment of a juxtapapillary retinal capillary haemangioma with intravitreal bevacizumab and photodynamic therapy[J]. Eye, 2007, 21(8): 1125-1126.