白介素-2在實體腫瘤治療中的應(yīng)用

李光輝，

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤一科，北京 100037)

白介素-2(interleukin-2, IL-2)于1976年因促進骨源性T細胞生長而被發(fā)現(xiàn)，其基因于1983年被克隆，晶體結(jié)構(gòu)于1992被成功解析。人類IL-2是由一個單基因的分泌型糖蛋白構(gòu)成，相對分子質(zhì)量為15 000，其編碼基因位于第4號染色體[1]。重組IL-2是由T細胞受抗原刺激產(chǎn)生，具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用的淋巴因子，其作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，并非直接抗腫瘤，而是通過激活T細胞、自然殺傷細胞及淋巴因子殺傷細胞等效應(yīng)細胞產(chǎn)生細胞毒性從而殺死腫瘤細胞[2-3]。目前，重組IL-2廣泛用于白血病、淋巴瘤、黑色素瘤以及腎癌，其他實體瘤中也取得了一定的療效[4-8]。本文對IL-2在實體瘤治療中的應(yīng)用綜述如下。

1 IL-2的生物學功能

IL-2并不能直接發(fā)揮抗腫瘤作用，主要是通過促進CD4+和CD8+T細胞的增殖間接產(chǎn)生抗腫瘤作用。IL-2誘導增殖的發(fā)生是通過原癌基因c-myc和c-fos以及抗凋亡基因家族Bcl-2而發(fā)揮作用。其參與T細胞的新陳代謝及糖酵解的過程，維持T細胞的增殖與分化，還能夠促進自然殺傷細胞的生長，而且它與白介素-12可協(xié)同增強自然殺傷細胞毒性。IL-2在B細胞中的功能也逐漸被發(fā)現(xiàn)，其能夠促進B細胞增殖與分化，還能夠誘導淋巴因子激活的殺傷細胞。上述細胞毒細胞均不受主要組織相容性復合物的限制。IL-2還能誘導產(chǎn)生對腫瘤細胞有特異性殺傷作用又不損害正常細胞的選擇性殺傷細胞，即淋巴因子誘導的細胞毒細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞[3]。

2 IL-2在實體瘤治療中的應(yīng)用

IL-2治療惡性腫瘤有多種給藥途徑，可單獨使用或聯(lián)合其他藥物使用。最早期臨床試驗將重組IL-2用于黑色素瘤和腎癌中，取得令人鼓舞的效果。鑒于該藥物的有效性及安全性，美國食品和藥物管理局于1992年批準用于臨床。后期更多的臨床試驗證實該藥物對于控制惡性胸腔和腹腔積液、治療黑色素瘤及腎癌具有很好的療效，在乳腺癌、膀胱癌及肝癌等實體瘤中也取得了一定的療效[9]。

2.1IL-2在惡性胸、腹腔積液中的應(yīng)用惡性胸、腹腔積液是惡性腫瘤常見胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸腹膜的惡性腫瘤所致，常見于肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等實體惡性腫瘤。部分患者因胸悶、氣短及不能平臥等臨床癥狀就診診斷為惡性腫瘤，腫瘤分期常常較晚，預(yù)后差。臨床資料表明接近50%的惡性腫瘤患者最終出現(xiàn)胸腹腔積液，吳海鷹等[10]報道使用重組IL-2治療胸、腹腔積液Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了其較高的臨床價值。該試驗使用IL-2腔內(nèi)灌注治療癌性胸腔積液(93例)或癌性腹腔積液(32例)的有效率分別為73%和53% ,且不良反應(yīng)較輕,證實了IL-2治療胸、腹腔積液是完全有效的[10]。此后，IL-2腔內(nèi)灌注治療廣泛應(yīng)用于臨床，到目前為止，其有效性及安全性均受到臨床醫(yī)生認可。

2.2IL-2在黑色素瘤中的應(yīng)用1984年，1例33歲轉(zhuǎn)移性黑色素瘤女性患者接受重組IL-2治療，1個月不到，其中1個腫瘤出現(xiàn)廣泛性壞死，2個月后全身所有的腫瘤縮小，幾個月后腫瘤消失，該患者無病生存了29 a。她是第1個接受重組IL-2治療出現(xiàn)完全緩解的患者，也是第1個單獨使用免疫治療獲得成功的案例報道[11]。大量的實驗證實IL-2治療黑色素瘤，其中10%～20%的患者具有臨床反應(yīng)，但具體哪些患者獲益，哪些患者不能獲益，仍然沒有一個可靠的指標預(yù)測。部分學者通過改變劑量及給藥方式或聯(lián)合化療及生物免疫治療提高患者的臨床療效。Leventhal等[12]報道1例晚期黑色素瘤患者，病灶內(nèi)給予高劑量IL-2(開始時每次給予700萬u，每周增加200萬u)，局部用咪喹莫特和質(zhì)量分數(shù)0.1%維甲酸乳膏治療，在5周(10次注射)后，所有可見的通路中轉(zhuǎn)移完全消退，停止病灶內(nèi)免疫治療。Buchbinder等[13]報道高劑量IL-2聯(lián)合單克隆抗體Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，不良反應(yīng)耐受性良好，中位總生存時間為19.4個月。Posch等[14]報道了20例吸入低劑量IL-2(每天吸入3× 300萬u)聯(lián)合達卡巴嗪治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，5例患者在手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移灶后接受IL-2以預(yù)防疾病復發(fā)，其他15例患者參加治療組。每月進行臨床評價，每3個月進行影像學隨訪。26.7%的患者部分緩解，33.3%病情穩(wěn)定，26.7%患者出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶進展，13.3%的患者病情無法評估。在預(yù)防組中，沒有1例患者在吸入IL-2治療期間發(fā)展了新的肺轉(zhuǎn)移。治療組中位隨訪時間為7.8個月，預(yù)防組為25.7個月。在大多數(shù)患者中，治療是可以耐受的。在黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的患者中，吸入IL-2可能是一種新的有效安全的治療方式。

2.3IL-2在腎癌中的應(yīng)用腎癌發(fā)病率低，約占成年人所有惡性腫瘤的3%。但腎癌早期診斷率較低，中位生存時間8～12個月。早期臨床試驗，使用大劑量重組IL-2(1×107u·m-2)治療轉(zhuǎn)移性腎癌，對于15%～20%的患者產(chǎn)生持久疾病緩解，且不良反應(yīng)可耐受[15]。Fyfe等[16]報道255例轉(zhuǎn)移性腎癌患者使用大劑量IL-2治療，其總體客觀反應(yīng)率為14%，12例(5%)完全緩解，24例(9%)部分緩解。Fisher等[17]報道長期隨訪結(jié)果顯示，所有客觀反應(yīng)者的中位緩解持續(xù)時間保持在54個月不變，但范圍在3～131個月不等，完全緩解者中位時間數(shù)據(jù)未完全出來，但至少80(7～131)個月，部分緩解者中位時間為20(3～126)個月，所有255例患者的中位生存時間仍為16.3個月，在大劑量IL-2治療后，估計有10%～20%的患者存活5～10 a。Takezawa等[18]報道低劑量IL-2(7×105或14×105u, 1～5次/周)治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究結(jié)果：從第1次使用細胞因子治療計算的中位總生存時間為19.8個月，中位無進展生存時間為3.82個月，在接受IL-2作為一線治療或在干擾素-α治療后的二線治療的患者中，中位無進展生存時間延長。關(guān)于IL-2使用劑量問題，Pachella等[19]建議使用更高劑量的方案(每8 h 72萬u·kg-1，最多15次)，并提供最佳支持治療，患者獲益最大。

2.4IL-2在乳腺癌中的應(yīng)用乳腺癌患者常伴有不同程度的免疫功能下降，特別是晚期乳腺癌患者經(jīng)受高劑量化療后[20]。IL-2可與化療聯(lián)合應(yīng)用，也可與高劑量化療和自體干細胞移植聯(lián)合應(yīng)用，還可與分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，其療效與其他免疫調(diào)節(jié)劑相當。Vahdat 等[21]報道了對72例高危Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者的臨床研究，72例患者均接受了高劑量化療和干細胞支持治療，隨機分為2組，一組接受IL-2治療，另一組接受環(huán)孢菌素A/干擾素-γ治療，中位隨訪67個月，結(jié)果顯示2組之間無疾病生存期及5 a總生存時間比較差異均無統(tǒng)計學意義。IL-2組無疾病生存期及5 a總生存時間分別為59%和72%，而環(huán)孢菌素/干擾素-γ組無疾病生存期及5 a總生存時間分別為55%和78%。但兩2組均未明顯提高患者的總生存時間。Mani等報道了IL-2聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，該試驗表明IL-2聯(lián)合曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌不良反應(yīng)可耐受，但未觀察到具有抗腫瘤反應(yīng)，無自然殺傷細胞擴增證據(jù)，也無抗體依賴細胞介導的細胞毒作用。Li等發(fā)現(xiàn)在行乳腺癌改良根治術(shù)的患者中應(yīng)用IL-2可提高調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，但是否能臨床獲益仍不得知[22]。因此，IL-2在乳腺癌中的應(yīng)用目前仍有很大爭議，臨床是否獲益仍需更大的隨機對照試驗去證實。

2.5IL-2在其他實體瘤中的應(yīng)用IL-2在腎癌、黑色素瘤患者中顯示出明確的臨床獲益后，在其他實體瘤中也進行了嘗試，包括卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肺癌、前列腺癌及頭頸部鱗癌，僅少數(shù)個案報道顯示出療效，但無足夠的證據(jù)支持患者臨床獲益。Ridolfi等[23]報道了IL-2聯(lián)合化療在局部晚期非小細胞肺癌中應(yīng)用的Ⅲ臨床試驗結(jié)果，該研究納入241例Ⅲb期或Ⅳ期無法手術(shù)的非小細胞肺癌，化療聯(lián)合IL-2與單獨化療組總生存時間并無差異，反而聯(lián)合IL-2組其出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)增加了。該研究中位隨訪32個月，其中1 a總生存時間化療聯(lián)合IL-2組與單獨化療組分別為45%和51%，中位疾病無進展時間分別為6.6個月和6.9個月。該研究認為IL-2并未給患者帶來益處。Wei等[24]報道了卵巢癌患者中應(yīng)用IL-2能夠改變CD4+Foxp3+ T細胞池和腫瘤細胞運輸，但能否臨床獲益還需臨床試驗進一步證實。Vlad等[24]報道了盆腔內(nèi)應(yīng)用IL-2治療對鉑類耐藥或難治性卵巢癌患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，該研究提示盆腔內(nèi)注射IL-2能夠使部分患者臨床獲益，但仍需大樣本多中心臨床隨機對照試驗進一步證實。

3 結(jié)論

目前IL-2治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用廣泛，在實體瘤的應(yīng)用中，腎癌和黑色素瘤比其他腫瘤療效好，可能是因為這2種腫瘤對IL-2的免疫原性較高，患者體內(nèi)T細胞擴增較充分，但也僅有30%的患者具有臨床反應(yīng)。因此，急需一種可靠的指標來預(yù)測哪一部分患者可能會受益，哪些患者只會增加副作用。其他實體腫瘤因有效率更低，不建議大規(guī)模臨床應(yīng)用，僅在少部分患者中進行臨床試驗。采取腔內(nèi)灌注治療惡性胸、腹腔積液療效確切，因此，改變用藥方式或劑量可能會使部分患者受益。盡管IL-2在實體瘤中應(yīng)用有效率不高，但IL-2仍然是激活抗腫瘤免疫的基礎(chǔ)，其可誘導輔助性T細胞增殖，激活自然殺傷細胞，其主要的負面影響是刺激調(diào)節(jié)性T細胞，相反抑制抗腫瘤免疫，考慮到免疫檢查點程序性死亡受體-1和細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4在刺激調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生中的作用，未來最有效的免疫治療可以是伴隨的IL-2施用，增強淋巴細胞數(shù)目同時抑制免疫檢查點，例如抗程序性死亡受體-1或抗細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4單克隆抗體?？傊?，IL-2治療惡性腫瘤是臨床不可或缺的一種手段，但仍需更多的研究來探索出一種最有效的治療方式。

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