核仁小分子RNA宿主基因1在消化系統(tǒng)腫瘤中生物學(xué)功能的研究進(jìn)展

尹裕涵，符　洋

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，河南 鄭州 450052)

長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs，lncRNAs)最早于2002年發(fā)現(xiàn)于小鼠的全長(zhǎng)cDNA文庫(kù)中，其后科研人員將轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的非編碼RNA命名為lncRNA。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)lncRNA通過(guò)影響細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡與壞死及免疫反應(yīng)在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中扮演重要角色。作為lncRNA成員之一的核仁小分子RNA宿主基因1(small nucleolar RNA host gene 1，SNHG1 )位于11號(hào)染色體，全長(zhǎng)1 134 bp，由11個(gè)外顯子組成。近來(lái)有研究證實(shí)其在常見(jiàn)消化系統(tǒng)腫瘤疾病進(jìn)展中發(fā)揮促進(jìn)作用。

1　SNHG1與食管癌

食管鱗癌是世界上最主要的食管癌組織學(xué)亞型。食管鱗癌還是最具侵襲性的惡性腫瘤之一，其進(jìn)展速度快，迅速侵入臨近器官。因此，該疾病預(yù)后不良，5 a總生存率約為14%[1]。此外，大多數(shù)患者在腫瘤晚期階段才被確診，錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)間，5 a總生存率低于5%[1-4]。雖然在過(guò)去的10 a中，食管鱗癌的診斷和治療方面已經(jīng)取得了一些進(jìn)步，但是關(guān)于食管鱗癌發(fā)生、發(fā)展迅速的分子機(jī)制還沒(méi)有研究清楚。

Yan等[5]探討了SNHG1在食管磷癌進(jìn)展過(guò)程中的作用及其在內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)RNA調(diào)控通路lncRNA-SNHG1/半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C, CysC)中的作用。miR-338在食管鱗癌組織中的表達(dá)與相鄰細(xì)胞相比下降了30%。隨后，他們將原癌基因CysC作為miR-338的靶基因進(jìn)行預(yù)測(cè)和驗(yàn)證。功能缺失實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在食管癌細(xì)胞中，miR-338抑制了CysC蛋白的表達(dá)，促進(jìn)凋亡蛋白caspase-8或3的表達(dá)，抑制食管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡。其中CysC是一種對(duì)C型半胱氨酸蛋白酶的緊密結(jié)合型抑制劑，調(diào)節(jié)多種生理和病理過(guò)程[6]。半胱氨酸蛋白酶抑制劑的所有成員總共可分成3組，包括細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶抑制物A和B(1型)，分泌型半胱氨酸蛋白酶抑制物C、D、E、M、F、G、H、S、SA和SN(2型)，激肽原(3型)[6-8]。在人體內(nèi)，CysC是最豐富的2型半胱氨酸。CysC被認(rèn)為可靶向抑制組織蛋白酶，并促進(jìn)Caspase蛋白家族介導(dǎo)的細(xì)胞死亡[9-11]。CysC可作為幾種惡性腫瘤的預(yù)后標(biāo)志。例如，血清中的高CysC水平通常與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后及黑色素瘤轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生密切相關(guān)[12]。而血清中較低的CysC表達(dá)水平通常提示高級(jí)別的前列腺癌和膠質(zhì)瘤，且與乳腺癌的預(yù)后不良密切相關(guān)[13-14]。此外，SNHG1在食管癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)，促進(jìn)食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Yan等[5]還通過(guò)生物信息學(xué)、熒光素酶報(bào)告基因和RNA下拉分析的實(shí)驗(yàn)證明，SNHG1可以與miR-338直接結(jié)合。SNHG1與miR-338相互作用，緩解了miR-338引起的CST3基因抑制?？傊琒NHG1作為一種促癌因子，在食管癌細(xì)胞中可以負(fù)調(diào)節(jié)腫瘤抑制因子miR-338，促進(jìn)食管癌的發(fā)生、發(fā)展。

2　SNHG1與胃癌

胃癌被認(rèn)為是世界范圍內(nèi)的一種常見(jiàn)惡性腫瘤，是全世界腫瘤死亡的第3大原因[15]。盡管在胃癌的發(fā)病機(jī)制和臨床研究方面有很多突破，但總體預(yù)后仍然很差。最近的研究[16-19]表明，胃癌的發(fā)生、發(fā)展與影響細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移的異?；虮磉_(dá)有關(guān)。Hu等[20]檢測(cè)了50例胃癌組織中SNHG1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其明顯高于癌旁組織，并且與腫瘤的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。SNHG1表達(dá)水平較高的患者生存時(shí)間明顯低于其表達(dá)水平較低的患者。SNHG1的高表達(dá)明顯加速了胃癌細(xì)胞的增殖，并增加了胃癌細(xì)胞中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNA methyctransferace 1, DNMT1)的表達(dá)。DNMT是表觀遺傳學(xué)中催化并維持DNA甲基化的重要酶家族。哺乳動(dòng)物中DNMT分為3個(gè)家族：DNMT1、DNMT2、DNMT3。DNMT1是DNMT酶家族中最重要也是目前研究最多的一種酶。DNMT1與DNA異常甲基化有關(guān)，并且兩者與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展也有密切關(guān)系。SNHG1在胃癌細(xì)胞中通過(guò)正調(diào)節(jié)腫瘤促進(jìn)因子DNMT1促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展。

3　SNHG1與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是人類第3常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。由于結(jié)直腸癌患者在晚期經(jīng)常被確診，而且病情進(jìn)展迅速，因此結(jié)腸直腸癌的5 a相對(duì)生存率仍然很低。結(jié)直腸癌被認(rèn)為是一種由許多癌癥相關(guān)基因的失調(diào)所引起的具有明確臨床病理特征的異質(zhì)性疾病。越來(lái)越多的證據(jù)表明，非編碼RNA可能與結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制有關(guān)，為結(jié)直腸癌的生物學(xué)行為提供了新的認(rèn)識(shí)。Zhu等[21]通過(guò)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)SNHG1的表達(dá)水平在結(jié)直腸癌組織和結(jié)直腸癌細(xì)胞系中被上調(diào)。高SNHG1表達(dá)水平的患者總體生存率較低，疾病無(wú)進(jìn)展生存率也低于SNHG1表達(dá)水平低的患者。在多變量分析中，SNHG1表達(dá)增加被證明是結(jié)直腸癌的一個(gè)獨(dú)立的不利預(yù)后指標(biāo)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SNHG1沉默抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)其凋亡。他們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SNHG1可能通過(guò)調(diào)節(jié)β連環(huán)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子4、細(xì)胞周期蛋白D1和基質(zhì)金屬蛋白酶9誘發(fā)WNT/β-catenin通路的激活。而WNT基因作為一種癌基因，其編碼的WNT蛋白可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，轉(zhuǎn)導(dǎo)生長(zhǎng)刺激信號(hào)。在正常生長(zhǎng)的成熟機(jī)體中，細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等具有一定的規(guī)律性和有序性。有限生長(zhǎng)的細(xì)胞在沒(méi)有WNT信號(hào)時(shí)，WNT通路呈關(guān)閉狀態(tài)。但當(dāng)WNT途徑激活時(shí)，就有可能導(dǎo)致許多細(xì)胞出現(xiàn)異常的增殖和分化，導(dǎo)致腫瘤形成。β連環(huán)蛋白是第1個(gè)被確定的WNT途徑成員，是該信號(hào)途徑中的樞紐，其在許多腫瘤中存在著不同程度的基因突變。Tian等[22]的研究中同樣發(fā)現(xiàn)了類似的生物學(xué)現(xiàn)象，即SNHG1在結(jié)直腸癌組織中被上調(diào)，SNHG1表達(dá)與晚期結(jié)直腸癌分期和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)SNHG1可以通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)miR-145來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖，而miR-145是一種眾所周知的結(jié)直腸癌的抑癌基因。此外，生存分析表明，高表達(dá)SNHG1的結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差。這些發(fā)現(xiàn)提示SNHG1可能是治療結(jié)直腸癌的潛在靶點(diǎn)。

4　SNHG1與肝癌

原發(fā)性肝細(xì)胞癌被認(rèn)為是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高，死亡率高。原發(fā)性肝細(xì)胞癌的誘因包括肝硬化、肝炎病毒感染、肥胖、黃曲霉毒素污染、過(guò)量飲酒和環(huán)境污染。近年來(lái)雖然出現(xiàn)了許多新的治療方法，包括經(jīng)皮切除、肝移植和最近批準(zhǔn)的索拉非尼，但仍無(wú)法治愈原發(fā)性肝細(xì)胞癌。因此，進(jìn)一步探索參與原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)展的潛在分子機(jī)制，以確定治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的創(chuàng)新靶點(diǎn)是很重要的。Zhang等[23]通過(guò)對(duì)122例原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的病理組織及相鄰非腫瘤組織數(shù)據(jù)的收集、對(duì)比及分析，發(fā)現(xiàn)SNHG1的表達(dá)在腫瘤組織中明顯上調(diào)。并通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在肝癌細(xì)胞系HepG2中，miR-195可作為SNHG1的直接下游靶點(diǎn)。SNHG1可通過(guò)抑制miR-195促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲，從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展。此外，他們還通過(guò)在肝癌細(xì)胞中上調(diào)或下調(diào)SNHG1的表達(dá)證實(shí)SNHG1可以通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。為了探索該生物學(xué)現(xiàn)象的潛在機(jī)制，他們通過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，SNHG1過(guò)表達(dá)抑制了肝癌細(xì)胞SMMC-7721的凋亡以及腫瘤細(xì)胞中人體抑癌基因P53以及P53相關(guān)靶基因BAX、FAS和CDKNIA表達(dá)。相反，在肝癌細(xì)胞HCCLM3中敲低的SNHG1上調(diào)了BAX、FAS和CDKNIA基因的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)證實(shí)SNHG1在肝細(xì)胞癌中可以通過(guò)抑制P53和P53靶基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)展。

5　總結(jié)與展望

通過(guò)文獻(xiàn)分析，我們發(fā)現(xiàn)了SNHG1的一些基本特征，及其在幾種消化系統(tǒng)腫瘤中的作用。這些分子機(jī)制將有助于我們加深對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的理解，為消化系統(tǒng)腫瘤的精確預(yù)防和治療奠定基礎(chǔ)。同時(shí)我們注意到，已有研究發(fā)現(xiàn)的SNHG1的多種作用靶點(diǎn)或通路多集中在其與不同種類的miRNAs相互作用方面。然而腫瘤的發(fā)生總是多因素組成的復(fù)雜事件，是否還有別的信號(hào)通路在發(fā)揮作用、SNHG1能否接受其他分子的調(diào)控等我們目前尚不清楚，這些問(wèn)題都需要今后進(jìn)一步研究。