凍結(jié)步態(tài)的研究進(jìn)展

郝紅琳 高中寶 秦斌

凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)指起步行走或前進(jìn)過程中步伐短暫、突然中止或明顯減少，常持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘不等。除步態(tài)外，凍結(jié)也可發(fā)生于反復(fù)頓足、手指敲打、刷牙、書寫以及語言時(shí)。FOG常發(fā)生于起步、轉(zhuǎn)彎、接近目標(biāo)、遇見障礙物等情況下，環(huán)境、情緒、認(rèn)知等也會(huì)對(duì)FOG產(chǎn)生重要影響，常見促發(fā)因素包括接近門口、擁擠的空間、雙重任務(wù)、分散注意力、緊張焦慮、時(shí)間緊迫的精神壓力下等。FOG是一種持續(xù)時(shí)間短暫的發(fā)作性癥狀，凍結(jié)解除后行走如常，并有促發(fā)因素及場(chǎng)景，這些特點(diǎn)與關(guān)期、嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)遲緩及步態(tài)失用不同。步態(tài)失用時(shí)下肢不能執(zhí)行有目的的動(dòng)作如劃圈、踢球等，而FOG者凍結(jié)解除時(shí)可完成上述動(dòng)作。腿部僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、無力、失用、感覺障礙和肌張力障礙等不是導(dǎo)致FOG的原因。

FOG有3種發(fā)作模式[1]：(1)原地震顫：雙腿(膝關(guān)節(jié))交替顫抖；(2)拖步曳行：僅能移動(dòng)碎步；(3)完全運(yùn)動(dòng)不能：此型較為少見。FOG可雙側(cè)對(duì)稱，也可不對(duì)稱或僅局限于單側(cè)。FOG常導(dǎo)致患者邁步困難、姿勢(shì)不穩(wěn)、跌倒，是導(dǎo)致平衡障礙和致殘的重要原因。由于目前對(duì)其了解有限，治療棘手，因此仍是臨床難題。

1 FOG的流行病學(xué)

FOG常見于帕金森病(PD)患者，盡管疾病早期可以出現(xiàn)，但晚期更常見，其患病率隨病程及疾病嚴(yán)重度增加而增加。文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)OG患病率在病程2年內(nèi)的PD患者中小于7%，而10年以上病程者為58%～78%[2]，也有報(bào)道PD患者Hohen-Yahr(H-Y)Ⅰ期中FOG患病率僅10%，而H-Y Ⅳ期患病率高達(dá)90%以上[3]。FOG并非PD特有，也見于非典型帕金森綜合征，如血管性帕金森綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮層基底節(jié)變性、路易體癡呆、腦積水、原發(fā)性進(jìn)行性凍結(jié)步態(tài)等。如疾病早期出現(xiàn)嚴(yán)重的FOG，則更多考慮非典型性帕金森綜合征。原發(fā)性進(jìn)行性FOG經(jīng)常是進(jìn)行性核上性麻痹、原發(fā)性側(cè)索硬化或其他Tau蛋白病的早期表現(xiàn)。FOG在血管性帕金森綜合征中患病率高達(dá)57%，進(jìn)行性核上性麻痹中達(dá)53%，在多系統(tǒng)萎縮和路易體癡呆患者中約54%，在皮層基底節(jié)變性中約25%[2]。

2 FOG的發(fā)病機(jī)制

目前有關(guān)FOG的發(fā)病機(jī)制仍不明，存在許多假說[1，4]，且彼此并不相互排斥。用于研究和解釋凍結(jié)發(fā)作機(jī)制的4個(gè)理論模型包括[5]：(1)閾值模型：由Plotnik提出，強(qiáng)調(diào)運(yùn)動(dòng)的時(shí)空變化有累積效應(yīng)。凍結(jié)發(fā)作之間存在步距進(jìn)行性縮短和步態(tài)節(jié)律進(jìn)行性增高，這些運(yùn)動(dòng)異常相互增強(qiáng)并不斷積累，導(dǎo)致雙側(cè)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性和對(duì)稱性損害，達(dá)到運(yùn)動(dòng)崩潰的閾值而凍結(jié)。閾值模型可以解釋直線行走和轉(zhuǎn)身時(shí)的凍結(jié)。(2)干擾模型：FOG常發(fā)生于啟動(dòng)、轉(zhuǎn)身、經(jīng)過擁擠地帶或達(dá)到目的地時(shí)，因此非運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)對(duì)FOG的發(fā)生也起重要作用。Lewis和Barker提出，由于紋狀體多巴胺能丟失，基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路的神經(jīng)儲(chǔ)備減少。情緒因素導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)激活，在運(yùn)動(dòng)任務(wù)下，同時(shí)有經(jīng)認(rèn)知、邊緣系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)通路等神經(jīng)通路的傳入信息，導(dǎo)致紋狀體輸入超載，各環(huán)路相互串聯(lián)干擾而瞬間崩潰，蒼白球內(nèi)部輸出異常，腳橋核暫時(shí)被抑制而導(dǎo)致FOG。FOG是基底節(jié)區(qū)的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、情緒通路傳遞沖突導(dǎo)致[6]。干擾模型可以解釋多重任務(wù)或任務(wù)復(fù)雜性增加時(shí)的FOG，而加強(qiáng)注意力或施以外部線索刺激可使信息之間的干擾暫時(shí)停止或重新進(jìn)行處理。(3)認(rèn)知模型：由Vandenbossche等提出，當(dāng)反應(yīng)決策時(shí)，凍結(jié)者表現(xiàn)出沖突解決的過程受損。對(duì)錯(cuò)誤反應(yīng)的自動(dòng)激活更強(qiáng)，對(duì)沖突反應(yīng)的抑制效率下降。額葉紋狀體環(huán)路是動(dòng)作選擇和反應(yīng)抑制通路的核心，丘腦底核和右側(cè)額下回也參與環(huán)路，當(dāng)沖突出現(xiàn)和暫時(shí)阻止不成熟行動(dòng)時(shí)，凍結(jié)者的這些區(qū)域發(fā)出信號(hào)通過提高蒼白球內(nèi)側(cè)部的決策閾值使反應(yīng)選擇被推遲直到?jīng)_突解決。執(zhí)行功能受損時(shí)，沖突解決障礙擴(kuò)大。當(dāng)增加反應(yīng)速度、沖突不協(xié)調(diào)水平增加、執(zhí)行功能負(fù)荷增加時(shí)更容易出現(xiàn)沖突解決過程惡化而受阻凍結(jié)。此模型預(yù)測(cè)FOG發(fā)生的頻率與執(zhí)行功能障礙相關(guān)。(4)解耦模型：由Jacobs提出，自動(dòng)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生受阻，在啟步時(shí)預(yù)先設(shè)計(jì)的運(yùn)動(dòng)程序與內(nèi)在運(yùn)動(dòng)的釋放解耦造成。無論是否存在FOG，預(yù)期姿勢(shì)調(diào)整即啟步前的準(zhǔn)備階段，在PD患者中是延遲且更加多變的[7]。這種解耦機(jī)制在自動(dòng)觸發(fā)反應(yīng)中十分重要。在FOG中，平衡受損、姿勢(shì)調(diào)整以及運(yùn)動(dòng)解耦之間很可能相互關(guān)聯(lián)。另外，運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知儲(chǔ)存的耗竭、疾病進(jìn)展導(dǎo)致的左旋多巴反應(yīng)復(fù)雜性增加也對(duì)FOG形成產(chǎn)生影響。

總之，目前以上的假說或模型還不完善，并不能完全解釋FOG。FOG是由運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情感等神經(jīng)傳導(dǎo)通路異常，通過復(fù)雜的相互作用而導(dǎo)致，而不僅僅是運(yùn)動(dòng)通路障礙。

3 FOG的診斷、分類及評(píng)估方法

3.1FOG的診斷應(yīng)結(jié)合病史及查體，詢問是否感覺“腳被粘在地上”或“磁鐵吸住”，不僅詢問患者，也要詢問家屬或照料者。最好應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化問卷調(diào)查患者癥狀、程度及誘發(fā)環(huán)境或因素。查體要包括開期和關(guān)期步態(tài)，以判斷藥物的影響；還要包括在啟動(dòng)、小步行走、按指令止步、狹窄通道行走、雙重任務(wù)、雙方向的360度快速轉(zhuǎn)身。評(píng)價(jià)對(duì)外部線索提示的反應(yīng)性有助于決定治療干預(yù)的方式。由于凍結(jié)和認(rèn)知關(guān)系密切，因此評(píng)價(jià)必須包括認(rèn)知(尤其是執(zhí)行功能)和情緒。通過神經(jīng)影像檢查了解額葉、基底節(jié)及其傳導(dǎo)通路上的病灶，對(duì)探索病變基礎(chǔ)非常重要。

3.2FOG的診斷分級(jí)(1)自訴凍結(jié)：根據(jù)患者描述來判斷的FOG；(2)很可能凍結(jié)：根據(jù)第三者描述判斷的FOG；(3)肯定凍結(jié)：有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生客觀測(cè)試中存在FOG。如果是自訴凍結(jié)或很可能凍結(jié)應(yīng)該進(jìn)一步證實(shí)。

3.3FOG分類根據(jù)發(fā)生時(shí)間分為：(1)關(guān)期FOG：僅關(guān)期出現(xiàn)，最常見的類型，占PD FOG的61.6%；(2)開期FOG：僅開期出現(xiàn)，最少的類型，占PD FOG的1.8%；(3)開關(guān)期的FOG：開關(guān)期均有，占PD FOG的36.6%[8]。根據(jù)多巴胺反應(yīng)分類：(1)多巴反應(yīng)型FOG：與中樞多巴胺能遞質(zhì)減少相關(guān)，增加多巴胺能藥物可改善；(2)多巴抵抗型FOG：增加或減少多巴胺能藥物均不會(huì)改善FOG，與非多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)異常相關(guān)；(3)多巴誘導(dǎo)型FOG：與多巴胺能藥物應(yīng)用有關(guān)，減少多巴胺能藥物可改善。

3.4評(píng)估方法由于FOG是發(fā)作性癥狀，因此可靠、客觀、定量的評(píng)估對(duì)FOG的臨床管理及研究非常必要。FOG評(píng)估可采取病史、問卷、測(cè)量設(shè)備等手段。醫(yī)院內(nèi)檢查常因患者注意力更加集中而導(dǎo)致發(fā)作減少，而家庭環(huán)境下實(shí)際發(fā)現(xiàn)的凍結(jié)發(fā)作往往更多。因此，評(píng)估家庭環(huán)境下的凍結(jié)更接近實(shí)際、更有價(jià)值。測(cè)量設(shè)備可以更加準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)FOG，敏感地發(fā)現(xiàn)FOG對(duì)藥物的反應(yīng)性。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室的視頻與測(cè)量評(píng)估技術(shù)同步記錄時(shí)，運(yùn)動(dòng)捕捉系統(tǒng)、慣性感知、壓力敏感鞋墊等不僅可感知臨床易漏診的短暫的FOG，還可準(zhǔn)確觀測(cè)到凍結(jié)前及FOG間異常的步態(tài)參數(shù)，為深入研究FOG提供信息。

目前常用的步態(tài)評(píng)估方法有：患者家庭日志、統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表(UPDRS)Ⅱ中FOG的評(píng)分(第14項(xiàng))、FOG量表(FOG-Q)[9]、新FOG量表(NFOG-Q)[10]、步態(tài)和摔倒問卷(GFQ)[11]、三維步態(tài)分析系統(tǒng)[12]、各種便攜式FOG監(jiān)測(cè)儀或可穿戴式感應(yīng)器等。FOG的嚴(yán)重程度應(yīng)根據(jù)凍結(jié)頻率、持續(xù)時(shí)間、觸發(fā)環(huán)境、對(duì)左旋多巴的反應(yīng)性、是否摔倒或害怕摔倒、是否需要輔助以避免摔倒、對(duì)日常生活的影響等因素綜合判斷。迄今為止，尚缺乏一個(gè)包含所有FOG復(fù)雜信息的完整的評(píng)估方法，不同方法的組合對(duì)評(píng)估嚴(yán)重度可能更好。

4 FOG的治療

由于FOG機(jī)制復(fù)雜，涉及較多神經(jīng)通路及遞質(zhì)系統(tǒng)，因此治療很困難。物理治療、藥物治療、腦深部電刺激(DBS)等僅對(duì)部分患者有效，而對(duì)晚期的FOG往往效果欠佳。

4.1物理治療往往效果顯著，且安全性好，因此推薦用于各種類型FOG。常用的治療方法有：(1)線索提示訓(xùn)練，包括視、聽刺激及感覺暗示等，通過聲音節(jié)奏、口令、規(guī)律的線條或地面引導(dǎo)光束等外源性線索提示，引導(dǎo)患者的行走節(jié)律或步長等而改善FOG。(2)認(rèn)知訓(xùn)練，由于PD合并FOG者執(zhí)行功能受損更嚴(yán)重，因此提高執(zhí)行功能的訓(xùn)練可能改善凍結(jié)；也有模擬現(xiàn)實(shí)生活中雙重任務(wù)進(jìn)行訓(xùn)練的研究[13]，訓(xùn)練一段時(shí)間后，患者運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)效果增強(qiáng)而改善FOG。(3)音樂相關(guān)的運(yùn)動(dòng)治療，如節(jié)律操、舞蹈、集體舞、拳操等，將認(rèn)知運(yùn)動(dòng)策略、線索提示技術(shù)、平衡訓(xùn)練和體育鍛煉相結(jié)合的訓(xùn)練，使患者更多關(guān)注隨音樂運(yùn)動(dòng)的愉悅，增加了治療依從性，有助于改善凍結(jié)。(4)器械輔助訓(xùn)練，如拐杖、助歩器、輪椅等可有助于保持平衡，預(yù)防摔跤。(5)步態(tài)訓(xùn)練，如保持行走注意力、保持步態(tài)節(jié)律、增加步幅、轉(zhuǎn)大彎、調(diào)整身體重心、高抬腿行走、“螃蟹樣”橫著走[14]等方法也有效。物理治療地點(diǎn)不限于醫(yī)院，探索各種易于患者掌握并進(jìn)行家庭訓(xùn)練的方法，可降低成本，減輕照料者負(fù)擔(dān)，使患者長久獲益，因此研究前景廣闊。

4.2藥物治療左旋多巴與FOG的關(guān)系比較復(fù)雜，既可改善關(guān)期凍結(jié)，也可誘發(fā)開期凍結(jié)。因此，對(duì)未治療或已經(jīng)應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑的PD FOG患者，左旋多巴可作為FOG的首選治療。開期FOG中部分是“假開期”凍結(jié)，這類患者，增加多巴胺能藥物可改善凍結(jié)。而“真開期”凍結(jié)則需要減少左旋多巴劑量，但減量可能會(huì)導(dǎo)致PD其他癥狀惡化，因此治療很困難。經(jīng)12指腸給予左旋多巴凝膠可能會(huì)改善多巴反應(yīng)型FOG和多巴抵抗型FOG[15]。

前瞻性研究顯示，早期PD患者應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑較左旋多巴更容易出現(xiàn)FOG。因此對(duì)應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑后出現(xiàn)FOG的患者應(yīng)減量激動(dòng)劑。也有研究結(jié)果顯示，早期應(yīng)用單胺氧化酶B抑制劑司來吉蘭、雷沙吉蘭可降低PD患者發(fā)生FOG的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]，而一旦出現(xiàn)FOG，單胺氧化酶B抑制劑效果有限。小樣本研究結(jié)果顯示金剛烷胺可能減少PD FOG的頻率，但效果短暫[18]，而近期一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)金剛烷胺對(duì)多巴胺抵抗型FOG無效[19]。

其他非多巴胺能遞質(zhì)的藥物可能對(duì)FOG有效。有研究結(jié)果顯示屈息多巴作為去甲腎上腺素的前體，與兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑恩他卡朋聯(lián)合可改善多巴抵抗型的FOG，但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。屈息多巴或恩他卡朋單用對(duì)凍結(jié)無效。哌甲酯可提高注意力，與左旋多巴合用能改善PD患者的步速、步態(tài)時(shí)間變異性。多中心的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，哌甲酯可改善PD患者行丘腦底核(STN)DBS術(shù)后患者的FOG[20]，但對(duì)其他無DBS手術(shù)的FOG卻未見療效[21]。亦有某些研究顯示咖啡因、腺苷A2A拮抗劑可能對(duì)PD的凍結(jié)有效，但需進(jìn)一步證實(shí)。腓腸肌肉毒素注射治療對(duì)凍結(jié)無效，且副作用增加。

認(rèn)知增強(qiáng)藥物通過改善認(rèn)知、提高注意力而改善FOG，開啟了FOG治療的新思路。研究發(fā)現(xiàn)，腳橋核-丘腦通路膽堿能活動(dòng)減弱與PD患者的跌倒相關(guān)，皮層膽堿能活動(dòng)降低與PD步速下降相關(guān)，可能是由于注意力下降而導(dǎo)致[22]，而增強(qiáng)膽堿能藥物，如膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀、多奈哌齊、加蘭他敏可提高步態(tài)穩(wěn)定性[23]，降低PD患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)FOG的療效有待于研究。谷氨酸能藥物美金剛聯(lián)合左旋多巴制劑治療嚴(yán)重步態(tài)及平衡障礙的PD患者，初步研究顯示步速及步長無改善，軸性癥狀有好轉(zhuǎn)[24]，單用美金剛卻無效。

4.3其他治療DBS作為PD患者的重要治療手段，STN和Gpi靶點(diǎn)刺激可以改善多巴反應(yīng)型FOG，其程控模式可試用交叉電脈沖、程序組、低頻刺激、變頻刺激或其他刺激模式[25]。但也有部分患者行DBS治療后出現(xiàn)FOG，所以建議行DBS術(shù)前進(jìn)行危險(xiǎn)因素的評(píng)估。腦橋核(PPN)作為腦干移動(dòng)中心，被認(rèn)為是治療FOG有希望的靶點(diǎn)。目前多個(gè)研究的結(jié)論尚不一致，小規(guī)模試驗(yàn)結(jié)果顯示雙側(cè)PPN DBS低頻刺激可改善FOG[26]，但也有無效的報(bào)道[27]，其確切療效有待于進(jìn)一步研究。

DBS對(duì)FOG控制效果無法滿足所有患者，因此有學(xué)者進(jìn)行了其他治療方法的嘗試。Samotus等[28]對(duì)5例進(jìn)展期PD進(jìn)行脊髓刺激治療發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后平衡能力、FOG、運(yùn)動(dòng)能力均有好轉(zhuǎn)。高頻經(jīng)顱磁刺激治療FOG顯示有效，但持續(xù)時(shí)間短，僅可作FOG的輔助治療[29]。經(jīng)顱直流電刺激治療，多靶點(diǎn)同時(shí)刺激運(yùn)動(dòng)區(qū)和認(rèn)知區(qū)可改善FOG[30]。

4.4FOG推薦的治療流程[31]當(dāng)FOG程度較輕時(shí)可應(yīng)用單胺氧化酶抑制劑、物理治療以及推薦方法的鍛煉，并進(jìn)行定期隨訪。當(dāng)凍結(jié)程度加重時(shí)，除物理治療、職業(yè)治療、鍛煉外，還應(yīng)根據(jù)藥物反應(yīng)選擇合適的治療。對(duì)多巴反應(yīng)型FOG，可增加左旋多巴劑量或加用金剛烷胺。適當(dāng)增加多巴胺受體激動(dòng)劑后，如出現(xiàn)癥狀加重，則將多巴胺受體激動(dòng)劑減量或減量同時(shí)增加左旋多巴劑量。如加用左旋多巴后癥狀無效或加重，則應(yīng)該考慮是多巴抵抗型或多巴誘導(dǎo)型。對(duì)多巴抵抗型FOG，可試用曲息多巴加恩他卡朋。對(duì)多巴誘導(dǎo)型FOG，則減量多巴胺能藥物或考慮行STN DBS。對(duì)多巴反應(yīng)型FOG，增加多巴能藥物減輕癥狀，但如果癥狀波動(dòng)時(shí)可考慮行STN DBS手術(shù)，以及術(shù)后加用哌甲酯等措施。

綜上所述，F(xiàn)OG與其他PD的運(yùn)動(dòng)癥狀不同，其機(jī)制復(fù)雜，涉及運(yùn)動(dòng)、情感、認(rèn)知的神經(jīng)通路。治療需根據(jù)不同類型選擇個(gè)體化方案，物理治療安全性好，具有廣闊發(fā)展前景。目前為止，F(xiàn)OG尚有許多未知的研究領(lǐng)域，治療比較困難，有待于進(jìn)一步研究。