是否開通慢性完全閉塞病變？ —— 關(guān)于DECISION-CTO試驗(yàn)的思考

叢廣志　賈紹斌

慢性完全閉塞病變（chronic total occlusions， CTO）是指冠狀動(dòng)脈病變閉塞血管段前向TIMI血流0級(jí)， 且閉塞時(shí)間至少超過3個(gè)月［1-2］。臨床中18%～52%的非急診冠狀動(dòng)脈造影表現(xiàn)為CTO［3-4］。有觀察性研究顯示，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention ，PCI）開通CTO能夠緩解缺血癥狀，減少室性心律失常，改善心功能和預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)［5］。但這些研究均來自觀察性研究，缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，關(guān)于開通CTO能否改善預(yù)后一直存在較大爭(zhēng)議。2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)期間，來自韓國(guó)首爾Asan醫(yī)療中心的PARK教授公布了全球第一項(xiàng)關(guān)于開通CTO的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（DECISION-CTO）結(jié)果，引起了全世界心血管醫(yī)師的廣泛關(guān)注和討論，為開通CTO帶來了新的啟示。本文將對(duì)該試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行解讀，以期為臨床實(shí)踐中是否開通CTO提供參考。

1　DECISION-CTO試驗(yàn)設(shè)計(jì)

DECISION-CTO試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心（韓國(guó)、印度、印度尼西亞、泰國(guó)和臺(tái)灣）、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為非劣性設(shè)計(jì)，旨在對(duì)比優(yōu)化藥物治療（optimal medical therapy ，OMT）與OMT聯(lián)合PCI開通CTO對(duì)患者臨床結(jié)局的影響。主要復(fù)合終點(diǎn)為3年主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events ，MACE），包括全因死亡、心肌梗死、卒中和再次血運(yùn)重建。該研究預(yù)估計(jì)3年MACE發(fā)生率為17%，非劣效界值設(shè)定為0.7，單側(cè)Ⅰ類錯(cuò)誤的概率為0.025，預(yù)估失訪率為5%，為獲得80%的檢驗(yàn)效能，需納入1284例受試對(duì)象；由于患者入組慢于預(yù)期，2016年10月10日停止納入新的患者。所以該研究自2010年3月22日至2016年10月10日共納入了834例表現(xiàn)為靜息缺血、穩(wěn)定型心絞痛或急性冠狀動(dòng)脈綜合征且存在CTO的患者，其中19例患者退出研究，最終該研究納入815例患者，隨機(jī)分為OMT組（398例）和OMT聯(lián)合PCI組（417例）。試驗(yàn)過程中，OMT組中310例患者進(jìn)行OMT，77例患者不適合OMT改為PCI（其中5例患者PCI失敗后轉(zhuǎn)為OMT），11例患者數(shù)據(jù)缺失；OMT聯(lián)合PCI組中382例患者進(jìn)行了PCI（36例患者PCI失敗后轉(zhuǎn)為OMT），成功率為90.6%，29例患者最終選擇OMT， 6例患者數(shù)據(jù)缺失，隨訪1～5年。

2　DECISION-CTO試驗(yàn)結(jié)果

DECISION-CTO試驗(yàn)使用意向性數(shù)據(jù)集（intentionto-treat analysis， ITT）分析，兩組患者阿司匹林、β阻滯藥和他汀類藥物使用率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），OMT聯(lián)合PCI組患者血小板 P2Y12抑制藥使用率高于OMT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。OMT組患者3年MACE發(fā)生率為19.6%，OMT聯(lián)合PCI組3年MACE發(fā)生率為20.6%，非劣效性檢驗(yàn)P=0.008，OMT不劣于OMT聯(lián)合PCI治療CTO。風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析顯示，OMT組5年的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.91，95%CI 0.68～1.24，P＞0.05）與OMT聯(lián)合PCI組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，兩組的全因死亡、心肌梗死、卒中和再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且兩組患者的1年心絞痛疼痛程度、體力受限程度、心絞痛穩(wěn)定程度、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意度和生活質(zhì)量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣，通過年齡（65歲為截點(diǎn)）、性別、糖尿病、既往心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、左心室射血分?jǐn)?shù)（50%為截點(diǎn)）、多支病變和前降支CTO進(jìn)行分層分析，兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是通過對(duì)符合方案集（per-protocol， PP）和實(shí)際治療集（astreated analysis， AT ）分析，發(fā)現(xiàn)OMT組3年MACE發(fā)生率絕對(duì)值高于OMT聯(lián)合PCI組，但兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未達(dá)到非劣效性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，不能說明OMT優(yōu)于OMT聯(lián)合PCI?；谝陨辖Y(jié)果，可得出結(jié)論：對(duì)于CTO患者可推薦OMT作為初始治療方案，未來需要更多隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)其合理性。

3　DECISION-CTO試驗(yàn)解讀

當(dāng)前支持開通CTO的證據(jù)均來自觀察性研究，主要對(duì)比了成功開通CTO和開通失敗患者的結(jié)局，缺乏陰性對(duì)照，而且存在選擇性偏倚。雖然，觀察性研究證實(shí)了開通CTO在緩解心絞痛癥狀、改善生活質(zhì)量和心功能等方面的優(yōu)勢(shì)，但并不能為開通CTO提供堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)。DECISION-CTO作為全球第一項(xiàng)關(guān)于開通CTO的隨機(jī)對(duì)照（RCT）試驗(yàn)，其證據(jù)級(jí)別高于既往觀察性研究，所以DECISION-CTO對(duì)于探討是否開通CTO提供了新的級(jí)別更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。RCT試驗(yàn)存在納入人群限制較多，條件控制苛刻，結(jié)果雖內(nèi)部真實(shí)性較高，但外延性較差及應(yīng)用推廣受限等問題。該研究與ACC公布的其他最新臨床試驗(yàn)不同，其研究結(jié)果并未同期發(fā)表在全球主要雜志上，一方面與其陰性結(jié)果有關(guān)，最重要的是該研究設(shè)計(jì)方案存在瑕疵：第一，招募的患者少于預(yù)期的1284例，僅招募834例，使該研究的檢驗(yàn)效能降低；第二，納入人群限制較多，該研究排除了左主干、橋血管病變，心功能差和合并嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，研究結(jié)果僅適應(yīng)于心功能尚可、無嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，且未否定存在嚴(yán)重合并癥患者開通CTO的益處；第三，數(shù)據(jù)缺失，作者對(duì)生活質(zhì)量的缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行了敏感性分析，預(yù)判為隨機(jī)缺失，結(jié)果顯示兩組患者硬終點(diǎn)無明顯差異。另一方面，該研究中OMT組398例患者中有77例CTO患者由OMT轉(zhuǎn)為PCI，這可能掩蓋PCI組開通CTO的益處；該研究所有患者J-CTO評(píng)分平均為 2.3 ，成功開通了91.1%的CTO，24.6%患者使用逆向技術(shù)，72%患者使用了中等硬度以上的導(dǎo)絲，17.2%患者使用平行導(dǎo)絲技術(shù)，6%患者進(jìn)行了血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasonography ，IVUS）指導(dǎo)，13.2%患者使用了控制性正向-逆向內(nèi)膜下尋徑技術(shù)（controlled antegrade and retrograde subintimal tracking ，CART），76%患者應(yīng)用微導(dǎo)管或OTW球囊支持，符合如今CTO-PCI現(xiàn)狀。該研究PP分析中，三年MACE發(fā)生率在OMT組為22.3%，在OMT聯(lián)合PCI組為19%，兩組患者三年MACE發(fā)生率的比率為85%，95%置信區(qū)間包含預(yù)先設(shè)定的0.7 的非劣效性界值，未能證明OMT不劣于PCI，而且5年的結(jié)果差異更為顯著，但CTO治療是否改善整體預(yù)后的趨勢(shì)，還需要考慮混雜因素的作用。

該研究分別使用了ITT、PP和AT三種分析策略，但該研究側(cè)重報(bào)道了ITT分析結(jié)果。與優(yōu)效研究不同，在非劣性研究中，使用ITT分析主要終點(diǎn)存在較大爭(zhēng)議，因?yàn)镮TT分析中保留了隨機(jī)化分組，分析的是分配處理的效應(yīng)。在兩組中均有相當(dāng)比例的患者未按照隨機(jī)方案進(jìn)行治療，而轉(zhuǎn)向PCI或藥物治療。因此，ITT分析結(jié)果并不客觀。按照美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）頒布的非劣效性試驗(yàn)指南［6］推薦，應(yīng)使用AT分析策略呈報(bào)主要終點(diǎn)結(jié)果，而該研究中，AT結(jié)果不能證明OMT優(yōu)于OMT聯(lián)合PCI開通CTO。綜合ITT、PP和AT三種分析結(jié)論的不一致，該研究結(jié)果的穩(wěn)定性有待于進(jìn)一步探討。

基于以上對(duì)DECISION-CTO試驗(yàn)的分析，不能否定PCI開通CTO的重要作用。相反，這項(xiàng)研究告訴我們，并不是所有的CTO都需要開通，OMT是治療的基礎(chǔ)，如果在OMT基礎(chǔ)上，患者仍存在CTO血管相關(guān)的缺血、心絞痛或心功能不全，那么開通CTO十分必要。COURAGE試驗(yàn)［7］15年隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛患者，PCI并未優(yōu)于藥物治療。當(dāng)前臨床實(shí)際工作中，約90% CTO患者存在與CTO相關(guān)的缺血癥狀，75% CTO患者有存活心肌證據(jù)，但是僅5%～22%的CTO患者進(jìn)行PCI開通CTO［8-9］。導(dǎo)致這種CTO低開通率的主要原因在于PCI開通CTO并發(fā)癥發(fā)生率較高。但是，隨著器械進(jìn)步和術(shù)者技術(shù)水平提高，有證據(jù)證明開通CTO在改善患者長(zhǎng)期生存率和降低MACE發(fā)生率方面明顯優(yōu)于單純藥物治療［10-11］。所以，我們不能片面解讀，認(rèn)為DECISION-CTO試驗(yàn)否定了PCI開通CTO的必要性和重要性。

PCI能否成功開通CTO高度依賴于術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和介入器械進(jìn)步［12］。2012年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA）等多個(gè)學(xué)會(huì)發(fā)布的冠狀動(dòng)脈再血管化適用標(biāo)準(zhǔn)（appropriate use criteria ，AUC）推薦［13］，應(yīng)綜合評(píng)估OMT后患者的癥狀、臨床表現(xiàn)、無創(chuàng)檢查結(jié)果和造影特征等因素，再確定是否開通CTO，但該AUC并沒有考慮CTO術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)和器械進(jìn)步。2014年歐洲心肌再血管化指南［14］指出，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者開通CTO緩解患者缺血或心絞痛癥狀（Ⅱa，B）。但是該指南中再血管化的策略選擇基于SYNTAX評(píng)分，這使存在CTO的患者偏向于通過冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)開通CTO。但目前，開通CTO所用的逆向技術(shù)、前向技術(shù)的快速發(fā)展，導(dǎo)絲、微導(dǎo)管、雙腔微導(dǎo)管性能的不斷優(yōu)化，CrossBoss/Stingray新器械的問世都大大提高了開通CTO的成功率。

綜上，DECISION-CTO試驗(yàn)并不是讓我們停止開通CTO，而是提醒我們OMT是CTO治療的根本。針對(duì)合適的患者開通CTO，患者是可以獲益的。故而手術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估CTO的外部臨床特征和內(nèi)在病變特征，充分進(jìn)行團(tuán)隊(duì)和設(shè)備、器械準(zhǔn)備，仔細(xì)閱讀造影圖像，全面評(píng)估患者PCI手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，制定完整的個(gè)體化手術(shù)方案并獲得患者或家屬的認(rèn)可。未來需要更多的隨機(jī)化研究證實(shí)開通CTO的益處，并通過亞組分析探討哪些措施可使CTO患者獲益。