精準(zhǔn)治療在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

王佳麗 石丹麗 陳昌賢 莫凌昭

近年來(lái)，我國(guó)婦科惡性腫瘤的發(fā)病率居高不下，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)［1］。子宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的三大婦科惡性腫瘤，手術(shù)、放療和化療是主要治療手段。早期患者治療后可獲得較好結(jié)局，然而，晚期婦科惡性腫瘤治療后數(shù)月或數(shù)年可能復(fù)發(fā)或腫瘤持續(xù)進(jìn)展。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出，為婦科惡性腫瘤的治療提供了新的可能性。通過(guò)高通量基因測(cè)序及大數(shù)據(jù)分析，獲得針對(duì)腫瘤的驅(qū)動(dòng)目標(biāo)靶基因及癌細(xì)胞特異性新抗原，依據(jù)患者不同腫瘤特點(diǎn)的個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療逐漸在婦科惡性腫瘤治療中彰顯其價(jià)值。本文就三大常見(jiàn)婦科惡性腫瘤的精準(zhǔn)治療相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 精準(zhǔn)治療概述

2015年1月20 日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中提及“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”，自此精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在全球范圍內(nèi)引起廣泛關(guān)注和重視［2］。精準(zhǔn)醫(yī)療又稱個(gè)性化醫(yī)療或個(gè)體化醫(yī)療，是指通過(guò)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)志物分析與鑒定、驗(yàn)證及應(yīng)用，從而精確尋找疾病的病因和治療靶點(diǎn)，達(dá)到對(duì)疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，以改善疾病的診治與預(yù)防效益。

精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施大致分為3個(gè)步驟：基因檢測(cè)、大數(shù)據(jù)分析和臨床藥物應(yīng)用。其中，基因檢測(cè)在精準(zhǔn)醫(yī)療模式中發(fā)揮重要作用?；驒z測(cè)指通過(guò)對(duì)血液、其他體液或細(xì)胞等樣品進(jìn)行D NA檢測(cè)，獲取腫瘤基因變異信息的過(guò)程。目前國(guó)際上普遍認(rèn)為，癌癥屬于基因組疾病，不同腫瘤具有不同的基因圖譜。根據(jù)患者的基因圖譜，可了解其癌細(xì)胞內(nèi)獨(dú)特的遺傳改變，從而選擇更有效的治療方式?；驕y(cè)序是一種新型基因檢測(cè)技術(shù)，也是國(guó)際上公認(rèn)的基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。如今，基于大數(shù)據(jù)分析背景下的基因測(cè)序應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的必然趨勢(shì)，其在腫瘤易感基因檢測(cè)、早期診斷、個(gè)性化用藥指導(dǎo)和預(yù)防等環(huán)節(jié)發(fā)揮舉足輕重的作用［3］。

2 精準(zhǔn)化療的分子基礎(chǔ)

化療在婦科惡性腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。對(duì)于患同種婦科惡性腫瘤的患者而言，盡管采用相同的化療方案，化療療效亦不盡相同，可能與腫瘤異質(zhì)性有關(guān)。腫瘤異質(zhì)性指腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)多次分裂和增殖后，子代細(xì)胞出現(xiàn)差異較大的分子生物學(xué)特征改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、遷移、對(duì)化療療效和預(yù)后等出現(xiàn)明顯差異。而腫瘤異質(zhì)性更多體現(xiàn)在基因異質(zhì)性上?；虍惓１磉_(dá)、擴(kuò)增、突變及缺失等均可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。異常的基因通常是藥物治療的作用靶點(diǎn)及干擾腫瘤通路的基礎(chǔ)，通過(guò)對(duì)腫瘤基因組學(xué)檢測(cè)，可了解不同患者對(duì)同種藥物治療的個(gè)體差異性，從而選擇更精確的治療藥物，達(dá)到最佳療效。核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因（excision repair cross complementing 1，ERCC1）、核糖核苷酸還原酶M1（ribonucleotide reductase M1，RRM1）、微管去穩(wěn)蛋白1（stathimi-1-like protein，STMN1）、胸苷酸合成酶基因（thymidylatesynthase，TYMS）等基因是目前婦科惡性腫瘤化療研究中關(guān)注的熱點(diǎn)，這些基因的異?？赡軐?dǎo)致相應(yīng)化療藥物耐藥。

2.1 ERCC1

ERCC1是核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excison repair，NER）系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，而NER是參與DNA損傷修復(fù)的最主要途徑。鉑類藥物是婦科惡性腫瘤最常用的化療藥物，目前普遍認(rèn)為其化療敏感性受ERCC1基因mRNA表達(dá)水平影響。ERCC1能修復(fù)鉑-DNA加合物對(duì)腫瘤細(xì)胞造成的損傷，使鉑類藥物作用減弱，從而產(chǎn)生耐藥［4］。有研究證實(shí)，沉默ERCC1基因可促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞分裂增殖，從而逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥細(xì)胞株SKOV3/DDP對(duì)順鉑的耐藥性［5-6］。針對(duì)ERCC1表達(dá)下調(diào)的患者應(yīng)用含鉑類化療方案，其無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間往往優(yōu)于ERCC1表達(dá)上調(diào)者。因此，對(duì)ERCC1基因進(jìn)行檢測(cè)可能有助于卵巢癌鉑類耐藥及預(yù)后評(píng)估。

2.2 RRM1

RRM1是核苷酸結(jié)合位點(diǎn)，作為核苷酸還原酶（RR）的M1亞基，決定底物的特異性和全酶活性，而RR是DNA合成和修復(fù)的限速酶［7］。RRM1在眾多腫瘤中高表達(dá)，如非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、卵巢癌等，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［8-9］。吉西他濱為核苷酸類似物，通過(guò)抑制RR酶活性發(fā)揮抗腫瘤作用，由此可見(jiàn)，RRM1的表達(dá)水平是導(dǎo)致吉西他濱耐藥的關(guān)鍵靶點(diǎn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RRM1低表達(dá)的患者吉西他濱治療療效更佳，生存期更長(zhǎng)［10-11］，提示RRM1的表達(dá)水平與腫瘤的預(yù)后可能呈負(fù)相關(guān)。

2.3 STMN1

STMN1也被稱為癌蛋白18（OP18），是一種具有高度保守性、能通過(guò)改變微管動(dòng)力學(xué)而影響細(xì)胞有絲分裂期紡錘體形成的磷酸化蛋白［12］。STMN1在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等多種腫瘤中過(guò)表達(dá)，針對(duì)STMN1靶點(diǎn)的抗微管化療藥物如紫杉醇和多西他賽等，可通過(guò)抑制其表達(dá)而使腫瘤細(xì)胞停滯于有絲分裂階段，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。通過(guò)siRNA有效沉默STMN1表達(dá)，可增強(qiáng)紫杉醇類藥物的化療敏感性［13］。

2.4 TYMS

TYMS作為一種葉酸依賴性酶，參與編碼的胸苷酸合成酶是嘧啶核苷酸合成的限速酶，在DNA合成和修復(fù)過(guò)程中起重要作用。培美曲塞為抗葉酸制劑，通過(guò)抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲酰轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶合成障礙，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［14-15］。研究表明，TYMS低表達(dá)的患者培美曲塞化療的預(yù)后更佳，說(shuō)明TYMS表達(dá)量增加可能導(dǎo)致培美曲塞耐藥［16-17］。

3 精準(zhǔn)分子靶向治療的臨床應(yīng)用

3.1 子宮頸癌

子宮頸癌是全球女性最常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率居高不下，且呈年輕化趨勢(shì)［18］。目前傳統(tǒng)手術(shù)及放化療已日趨成熟，但某些晚期或復(fù)發(fā)性子宮頸癌的治療尚無(wú)滿意的手段。近年來(lái)，分子靶向藥物的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用于臨床，為這類患者開(kāi)辟了新的治療途徑。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是參與血管新生和形成過(guò)程的重要信號(hào)蛋白［19］，在94%的子宮頸癌組織中均表達(dá)，其表達(dá)水平的高低與患者臨床分期、脈管浸潤(rùn)、宮旁侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后等密切相關(guān)［15］。貝伐珠單抗（Bevacizumab，Avastin）是針對(duì)VEGF的單克隆抗體，對(duì)晚期或復(fù)發(fā)性子宮頸癌有一定臨床療效。美國(guó)婦科腫瘤組在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（GOG240）中，納入452例難治性或復(fù)發(fā)性子宮頸癌患者，應(yīng)用紫杉醇-順鉑或拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐珠單抗，在化療的同時(shí)及之后靜脈使用貝伐珠單抗（15 mg/kg，每3周1次），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副反應(yīng)。結(jié)果顯示，單純化療者中位生存期為13.3個(gè)月，而聯(lián)合貝伐珠單抗的中位生存期為17.0個(gè)月，聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，提示化療聯(lián)合貝伐珠單抗可改善晚期子宮頸癌患者的預(yù)后［19］。

3.2 卵巢癌

美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（national cancer institute，NCI）2016年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，卵巢癌仍是病死率最高的婦科腫瘤［20］。卵巢癌是一類腫瘤異質(zhì)性疾病，易產(chǎn)生化療耐藥，預(yù)后極差。2014年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)首個(gè)PARP抑制劑（奧拉帕尼）單藥治療BRCA基因突變晚期卵巢癌（既往已接受三線以上化療），從而開(kāi)啟了卵巢癌精準(zhǔn)治療時(shí)代。Ledermann等［21］報(bào)道奧拉帕尼（Olaparib）維持治療鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者較安慰劑組有更好的療效，可顯著延長(zhǎng)BRCA基因突變攜帶者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［22］結(jié)果顯示，對(duì)于鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，不論是否存在BRCA1/2突變，均考慮應(yīng)用尼拉帕尼（Niraparib）維持治療，使用該藥無(wú)需進(jìn)行基因檢測(cè)。

貝伐珠單抗是首個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑。ICON7研究［23］選取1 528例接受減瘤術(shù)治療且存在復(fù)發(fā)高危因素的Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者，在化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，結(jié)果有效延長(zhǎng)PFS。AURELIA試驗(yàn)［24］是一項(xiàng)治療對(duì)鉑類藥物耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組的361例患者被隨機(jī)分配到單藥化療組（接受紫杉醇或拓樸替康或脂質(zhì)體多柔比星治療）和聯(lián)合治療組（聯(lián)合貝伐珠單抗治療），治療至疾病進(jìn)展或不能耐受。結(jié)果表明，聯(lián)合治療組中位PFS為6.7個(gè)月，總有效率（overall response rate，ORR）為30.9%；單純化療組中位PFS為3.4個(gè)月（P＜0.001），ORR為12.6%（P＜0.001），提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物對(duì)耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌療效亦顯著。其他針對(duì)VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼、索拉非尼等，也有用于卵巢癌的報(bào)道，但療效均不如貝伐珠單抗。

3.3 子宮內(nèi)膜癌

據(jù)報(bào)道，在56%～100%的子宮內(nèi)膜癌中可檢測(cè)到VEGF高表達(dá)，且與細(xì)胞分化、肌層浸潤(rùn)深度及預(yù)后相關(guān)。GOG229-E研究［25］評(píng)價(jià)了貝伐珠單抗用于治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的療效，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌有一定療效。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是參與調(diào)控細(xì)胞增殖、血管生成、細(xì)胞入侵及轉(zhuǎn)移等過(guò)程的一種跨膜糖蛋白，在正常內(nèi)膜即有表達(dá)，在子宮內(nèi)膜癌中亦高表達(dá)并與疾病分期及預(yù)后相關(guān)。吉非替尼（gefitinib）是一種有效的EGFR酪氨酸激酶（EGFR-TK）選擇性抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR-TK催化區(qū)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的目的。在吉非替尼單藥治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中［26］，入組26例患者，每日口服吉非替尼50 mg，直至疾病進(jìn)展或不能耐受。結(jié)果顯示，26例患者中，獲CR 1例，PFS＞6個(gè)月4例，表明吉非替尼可作為復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的挽救治療手段之一。還有研究表明，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）在18%～80%的子宮漿液性乳頭狀腺癌（uterine papillary serous carcinoma，UPSC）患者中表達(dá)［27］，且與化療耐藥和預(yù)后不良有關(guān)。然而，針對(duì)HER-2高表達(dá)的復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)GOG181B和GOG229D均證明，曲妥單抗和拉帕替尼治療患者均未獲益［28-29］。因此，抗HER-2靶向治療可能作為一種新的治療手段用于存在HER-2高表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者治療，但仍需進(jìn)一步探索與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效。

4 小結(jié)

綜上所述，婦科惡性腫瘤的治療模式正在改變，尤其是晚期或復(fù)發(fā)性婦科惡性腫瘤，精準(zhǔn)治療以其低毒、高效、特異性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)理念，在婦科惡性腫瘤臨床治療中發(fā)揮重要作用。如何根據(jù)腫瘤的病理類型、分期以及曾接受治療方案和效果，選擇安全有效的藥物使患者獲益最佳，目前尚處于研究階段，患者能否生存獲益尚需進(jìn)行更多多中心、大樣本的臨床研究。

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