應(yīng)關(guān)注帕金森病相關(guān)快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙的研究

李淑華 陳海波

快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是最常見(jiàn)的快動(dòng)眼(rapid eye movement，REM)期睡眠異常，1986年由Schenck最先報(bào)道。其特點(diǎn)是在REM期間出現(xiàn)骨骼肌遲緩現(xiàn)象消失及夢(mèng)境演繹行為，夢(mèng)境往往是不愉快的被襲擊、被追逐、被威脅等內(nèi)容，行為障礙主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的REM期發(fā)聲和/或異常的運(yùn)動(dòng)行為，如快速短暫的肢體動(dòng)作、拳打腳踢、墜床等[1]。RBD可分為特發(fā)性(idiopathic RBD，iRBD)和繼發(fā)性RBD。大量研究表明，RBD與帕金森病(Parkinson disease，PD)有較密切的關(guān)系，不但是其常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，而且也是其前驅(qū)期的表現(xiàn)之一[2-3]。探討RBD的臨床表現(xiàn)、進(jìn)展轉(zhuǎn)歸及其可能的病理生理機(jī)制對(duì)PD的診療具有重要作用及價(jià)值。

1 RBD是PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀

約33%～46%的PD患者，75%的路易體癡呆(DLB)患者及接近100%的多系統(tǒng)萎縮(MSA)患者伴發(fā)RBD[4-7]。伴RBD的PD患者往往病情較重，主要表現(xiàn)為強(qiáng)直少動(dòng)，非運(yùn)動(dòng)癥狀明顯，且疾病進(jìn)展較不伴有RBD的患者更快速[8-9]。諸多研究均提示相似的病理生理機(jī)制參與了RBD與PD的發(fā)病，RBD與疾病進(jìn)展速度呈正相關(guān)，一方面提示其可能是疾病進(jìn)展速度的潛在生物標(biāo)記物，另一方面亦為疾病進(jìn)展機(jī)制探討提供了思路及方向。

2 前驅(qū)期PD的診斷需要敏感生物標(biāo)記物的支持

PD起病隱匿，當(dāng)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡已達(dá)40%～60%。此時(shí)進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)及疾病修飾治療往往很難達(dá)到滿意療效，這也是許多疾病修飾治療及神經(jīng)保護(hù)治療在實(shí)驗(yàn)室研究效果明顯，而在臨床試驗(yàn)中效果不肯定的原因之一?；贐raak病理分期及PD疾病特征研究進(jìn)展，國(guó)際PD及運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)建議將PD分為3個(gè)階段：臨床前期(無(wú)臨床癥狀，但神經(jīng)變性已經(jīng)出現(xiàn))、前驅(qū)期(出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀或輕微運(yùn)動(dòng)癥狀，但不足以做出PD診斷)、臨床期(基于典型運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀做出PD的診斷)[10-11]。

盡管目前尚缺乏針對(duì)PD前驅(qū)期的疾病修飾及神經(jīng)保護(hù)治療，但前驅(qū)期PD概念的提出為尋找疾病高危人群，并對(duì)其進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)及疾病修飾治療的研究提供了理論支持及實(shí)踐指導(dǎo)。前驅(qū)期的診斷依賴于敏感生物標(biāo)記物的支持，當(dāng)患者出現(xiàn)多種生物標(biāo)記物時(shí)預(yù)示PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加。

3 RBD在前驅(qū)期PD診斷中的地位

多項(xiàng)針對(duì)RBD的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)RBD患者(75%～80%)在隨訪15年以后轉(zhuǎn)變?yōu)榭隙ǖ摩镣挥|核蛋白相關(guān)神經(jīng)變性病，如PD、DLB及MSA；自RBD首次出現(xiàn)至轉(zhuǎn)變?yōu)棣镣挥|核蛋白相關(guān)神經(jīng)變性病的時(shí)間間隔平均為10.7～14.2年[3，12-13]。RBD人群患突觸核蛋白相關(guān)神經(jīng)變性病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群，提示RBD可能是帕金森綜合征的前驅(qū)期表現(xiàn)之一。

即使未進(jìn)展為神經(jīng)變性病的RBD患者，經(jīng)神經(jīng)影像及組織病理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)存在α-突觸核蛋白病的標(biāo)志性改變。對(duì)隨訪超過(guò)10年且未轉(zhuǎn)化為神經(jīng)變性病的iRBD患者進(jìn)行多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像檢查發(fā)現(xiàn)，17例患者中，14例存在紋狀體攝取降低；6例行直腸或下頜下腺活檢的患者，3例存在α突觸核蛋白聚集[14]。提示臨床上經(jīng)過(guò)10余年隨訪后，盡管運(yùn)動(dòng)癥狀不足以達(dá)到診斷PD標(biāo)準(zhǔn)，但iRBD患者在神經(jīng)影像及組織病理方面均已存在α突觸核蛋白病的標(biāo)志性改變。這一結(jié)論得到多項(xiàng)研究證實(shí)[15-18]。提示iRBD與α突觸核蛋白相關(guān)帕金森綜合征之間存在密切聯(lián)系，兩者擁有相似的病理改變及影像學(xué)表現(xiàn)，因此推測(cè)兩者有可能是同一類疾病不同時(shí)期的臨床表型。

基于多項(xiàng)前瞻性臨床病例隨訪研究及基礎(chǔ)研究[3，13，19-21]，MDS于2015年頒布的前驅(qū)期PD診斷標(biāo)準(zhǔn)中將經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖檢查證實(shí)的RBD作為其首位的臨床非運(yùn)動(dòng)癥狀標(biāo)志物，其權(quán)重最高(似然比為130)，顯著高于位于第二位的前驅(qū)期標(biāo)志物——多巴胺能PET/SPECT異常(似然比為40)。充分凸顯了RBD在前驅(qū)期PD診斷中的重要性[19-20]。在多導(dǎo)睡眠圖支持診斷的RBD群體中，結(jié)合其他危險(xiǎn)因素及前驅(qū)期標(biāo)記物定量評(píng)估神經(jīng)變性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有可能在前驅(qū)期就能確診PD，從而為盡早進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)或疾病修飾治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)。

4 PD相關(guān)RBD研究任重而道遠(yuǎn)

因?yàn)镽BD在病理方面存在α突觸核蛋白相關(guān)的表現(xiàn)，又是權(quán)重最高的前驅(qū)期PD生物標(biāo)記物，所以在將來(lái)的α突觸核蛋白相關(guān)疾病的疾病修飾及神經(jīng)保護(hù)治療研究中，RBD患者可能是最易被關(guān)注的對(duì)象。但目前尚存在以下問(wèn)題：(1)大樣本RBD前瞻性研究相對(duì)較少，不同研究之間可信區(qū)間變異較大，導(dǎo)致RBD在前驅(qū)期PD診斷中似然比出現(xiàn)偏倚；(2)不同患者之間自RBD出現(xiàn)至轉(zhuǎn)化為神經(jīng)變性病的時(shí)間長(zhǎng)短不一，短則數(shù)年，長(zhǎng)則可達(dá)20年以上，如何對(duì)RBD人群進(jìn)行科學(xué)分層，選擇啟動(dòng)神經(jīng)保護(hù)治療及疾病修飾治療的最佳時(shí)間節(jié)點(diǎn)是下一步研究的核心及難點(diǎn)；(3)存在RBD與未存在RBD的PD患者在臨床表型、疾病進(jìn)展及對(duì)復(fù)方左旋多巴類藥物治療的反應(yīng)有所不同，提示存在不同的疾病亞型。對(duì)以RBD為主要表現(xiàn)的前驅(qū)期PD有效的神經(jīng)保護(hù)治療及疾病修飾治療是否可廣泛應(yīng)用于其他類型的前驅(qū)期PD仍然是一個(gè)急需研究的科學(xué)問(wèn)題；(4)我國(guó)目前對(duì)RBD進(jìn)行的研究相對(duì)較少?；颊咦陨碇匾暡蛔?、疾病專業(yè)性強(qiáng)、病史缺乏客觀證據(jù)等原因，加上視頻睡眠多導(dǎo)圖耗時(shí)長(zhǎng)且尚未在醫(yī)院普及，為RBD的診斷帶來(lái)了困難，限制了RBD相關(guān)基礎(chǔ)研究及大樣本隊(duì)列研究的進(jìn)一步開(kāi)展，不利于神經(jīng)保護(hù)及疾病修飾治療研究的開(kāi)展及推進(jìn)。

為推進(jìn)國(guó)內(nèi)對(duì)PD相關(guān)RBD的研究，首先需要對(duì)大眾普及RBD的知識(shí)，提高群體重視性；其次，需要對(duì)?？漆t(yī)師加強(qiáng)RBD相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，進(jìn)而提高診斷率，為臨床及基礎(chǔ)研究奠定基石；第三，需加強(qiáng)RBD伴發(fā)α突觸核蛋白病理改變發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究，為神經(jīng)保護(hù)治療選擇治療靶點(diǎn)，開(kāi)拓治療方向。