慢性阻塞性肺疾病抗血小板治療的研究進(jìn)展

馮霞 姜明敏

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)作為呼吸系統(tǒng)疾病中常見病及多發(fā)病，目前40歲以上人口患病率多達(dá)8.2%，嚴(yán)重影響患者的活動(dòng)耐力以及生活質(zhì)量，給患者及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，預(yù)計(jì)到2020年COPD將在全球致死病因中占第三位[1-3]。研究表明，COPD患者存在高凝狀態(tài)，給予低分子肝素、口服華法令及新型口服抗凝藥物具有一定療效。COPD急性加重診治中國專家共識(shí)指出為防止發(fā)生下肢靜脈血栓及肺栓塞，無論COPD急性加重期患者既往是否有血栓栓塞性疾病病史，若患者長期臥床，伴紅細(xì)胞增多癥或脫水者，均需考慮使用肝素或低分子肝素抗凝治療[4]。但由于其存在出血風(fēng)險(xiǎn)，并監(jiān)測繁瑣及價(jià)格昂貴等因素，臨床應(yīng)用過程中存在一定困難。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血小板處于活化狀態(tài)，活化的血小板不但促進(jìn)血栓的形成，同時(shí)釋放炎性介質(zhì)影響疾病的進(jìn)程，故對(duì)于COPD患者早期給予抗血小板藥物治療對(duì)于疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要臨床意義，現(xiàn)綜述如下。

一、COPD血小板活化的機(jī)制

COPD患者由于長期慢性缺氧、反復(fù)感染、高碳酸血癥、電解質(zhì)紊亂等因素而引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多、肺血管內(nèi)皮損害、肺血管收縮及肺血管重建等，導(dǎo)致持續(xù)肺小動(dòng)脈微血栓的形成，從而加重肺動(dòng)脈高壓，肺動(dòng)脈高壓的持續(xù)存在則會(huì)導(dǎo)致慢性肺心病，引起心力衰竭、呼吸衰竭的加重，病死率明顯升高。Ambrosetti等[5]對(duì)尸檢報(bào)告分析，發(fā)現(xiàn)COPD患者中約 30%合并有肺栓塞，約10%合并有深靜脈血栓。Tillie-Leblond 等[6]對(duì)197例COPD急性發(fā)作患者行肺動(dòng)脈造影檢查，197例患者急性發(fā)作均無明顯誘因，造影發(fā)現(xiàn)49例患者同時(shí)合并肺栓塞，約占總病例數(shù)的25%。王辰等[7]對(duì)因COPD急性發(fā)作死亡患者尸檢報(bào)告進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，49例死亡患者中44例存在肺細(xì)小動(dòng)脈原位血栓，約占總病例數(shù)的89.8%。

肺心病患者同時(shí)合并肺栓塞及深靜脈血栓與血小板活化關(guān)系密切，因?yàn)橹挥谢罨难“宀啪哂叙じ?、釋放、變形、聚集等功能。反?fù)感染、缺氧等造成肺血管內(nèi)皮損傷，損傷的血管壁暴露出膠原、凝血酶和其它血小板誘導(dǎo)劑，促使血小板形態(tài)變化，形成偽足。并進(jìn)一步在內(nèi)皮細(xì)胞上黏附伸展，與纖維蛋白原連接，通過橋聯(lián)作用促使血小板聚集，并釋放活性物質(zhì)，后者作用于血管壁，使平滑肌細(xì)胞收縮并增殖，誘導(dǎo)血管痙攣，該過程統(tǒng)稱為血小板的活化反應(yīng)。一旦活化反應(yīng)發(fā)生，其過程不可逆?；罨难“迮c纖維蛋白原結(jié)合并互相交聯(lián)，從而引發(fā)血小板聚集的瀑布式反應(yīng)，在凝血酶等的共同參與下引發(fā)動(dòng)脈血栓形成，形成肺動(dòng)脈高壓，肺心病產(chǎn)生。除外反復(fù)感染、長期慢性缺氧、高碳酸血癥、電解質(zhì)紊亂等因素外，缺血/再灌注亦可引起血小板活化，并且此效應(yīng)與其血栓形成密切相關(guān)[8]。缺血再灌注損害產(chǎn)生大量氧自由基、其它內(nèi)皮細(xì)胞和血小板刺激物質(zhì)，釋放的凝血酶促使內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表達(dá)血小板活性復(fù)合物-1(platelet active complex-1, PAC-1)，P-選擇素(CD62P)。CD62P又進(jìn)一步導(dǎo)致血小板黏附和黏附后的細(xì)胞變化及組織因子暴露，凝血系統(tǒng)活化反過來又進(jìn)一步活化血小板，形成惡性循環(huán)。另COPD患者肺泡內(nèi)壓增高可引起肺泡破裂，肺泡破裂損傷可激發(fā)血小板損傷，更加重血小板活化[9]。

研究表明，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)的主要誘因中，細(xì)菌和病毒感染約占 80% ，其中細(xì)菌感染約占 50%〗[10-11]。細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可以使凝血酶激活，從而使血小板活化因子從單核吞噬細(xì)胞中釋放，使血小板活化程度加重[12-14]。張菲斐等[15]研究發(fā)現(xiàn)，活化的血小板可表達(dá)炎性介質(zhì) CD154，提示活化血小板除了參與血栓形成外，有可能通過CD 154-CD 40信號(hào)途徑主動(dòng)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并釋放血小板激活因子 (platelet activating factor, PAF )、血栓素A2、血小板因子4 (platelet factor 4, PF4)、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、氧自由基等多種炎性介質(zhì)參與COPD 炎性反應(yīng)。

二、COPD常用血小板活化檢測指標(biāo)

血小板活化是血栓形成的重要過程。其活化程度與血栓性疾病密切相關(guān)。故早期檢測血小板活化狀態(tài)并給予干預(yù)可改善疾病預(yù)后。目前常用檢測指標(biāo)包括：CD62P(又稱GMP-140)、PAC-1、TXB 2。

1. CD62P： CD62P屬于選擇素家族黏附分子，由血小板α-顆粒釋放，是血小板活化的一個(gè)非常靈敏的標(biāo)志，其反應(yīng)的是血小板晚期的活化狀態(tài)[16]。遵循RNA合成時(shí)的修飾差異，它可分為兩種形式分別是可溶性CD62P和跨膜型CD62P。CD62P在非活化的血小板表面幾乎不表達(dá)。各種因素導(dǎo)致血小板活化，α顆粒通過特殊管膜系統(tǒng)中的開放管道迅速與血小板膜融合繼而在血小板膜表達(dá)，通過其具有凝集素樣的結(jié)構(gòu)域和能與之相結(jié)合的配體之間的作用，使相關(guān)的受體與配體的親和力加強(qiáng)，作為連接活化的內(nèi)皮細(xì)胞和各種白細(xì)胞亞群之間的橋梁，這些細(xì)胞促進(jìn)纖維蛋白沉積，參與血栓形成和炎癥反應(yīng)[17]。用抗P-選擇素抗體對(duì)活化的血小板進(jìn)行作用后，它們之間的粘附功能立即變得無影無蹤，表明CD62P素可能是參與活化的血小板與體內(nèi)各種炎癥細(xì)胞連接的主要媒介[18]。

CD62P為血小板活化程度和釋放反應(yīng)的特異性標(biāo)志物。血小板活化需依賴CD62P。顧建鈞等[19]研究顯示，各組肺心病患者血漿中CD62P指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明肺心病患者血小板活化程度增高，急性發(fā)作期更為顯著。治療組給予阿司匹林及雙嘧達(dá)莫抗血小板治療，治療后血漿中CD62P降低，提示血小板活性降低，可能對(duì)肺心病治療有利。付士輝等[20]研究顯示，CD62P是炎性反應(yīng)狀態(tài)維持及啟動(dòng)因子，是炎性反應(yīng)與血小板活化的標(biāo)志性物質(zhì)，也是內(nèi)皮細(xì)胞炎性的特異性因子，具有黏附不同類型細(xì)胞的作用，介導(dǎo)活化內(nèi)皮細(xì)胞或血小板功能。吳衛(wèi)鋒[21]研究顯示，COPD 患者的CD62P水平顯著高于健康體檢者，且 COPD 急性加重期患者的CD62P水平顯著高于 COPD 穩(wěn)定期，說明 COPD 急性加重期病理過程中出現(xiàn)了血小板活化形式參與，CD62P是判定 COPD 血小板活化程度及病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。

2. PAC-1： PAC-1 是活化的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物，是血小板活化早期標(biāo)志物指標(biāo)。血小板活化后，其質(zhì)膜上的糖蛋白發(fā)生分子構(gòu)象的改變，通過其膜上纖維蛋白原受體Ⅱb/Ⅲa與血漿中的纖維蛋白原結(jié)合，在鈣離子的參與下，促進(jìn)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附以及血小板的相互聚集。PAC-1 是目前最新的激活的GPⅡb/Ⅲa特異性單克隆抗體，血小板 PAC-1 表達(dá)可作為GPⅡb/Ⅲa激活的特異性標(biāo)志。卞京文等[8]研究表明，氧分壓越低，肺動(dòng)脈壓越高，CD62P、PAC-1表達(dá)越高，說明血小板活化程度越高。

3. TXB 2(thromboxane B2, 血栓烷B2)和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-prostaglandinF 1α, 6-keto-PGF 1α)： TXA 2激活血小板作用強(qiáng)烈，是強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一。前列環(huán)素(prostacyclin 2: PGI 2 )由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放，能強(qiáng)烈的舒張血管和抑制血小板聚集、活化。正常情況下TXA 2和PGI 2維持動(dòng)態(tài)平衡，以維持正常的血小板功能和血管緊張度，保持正常的人體生理機(jī)能。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷后，血小板迅速遷移至損傷處，并與多種血小板激動(dòng)劑結(jié)合，活化血小板?；罨难“逵挚僧a(chǎn)生凝血酶、二磷酸腺苷(adenosinediphosphate, ADP)，血栓素A2(thromboxane A2, TXA 2)等物質(zhì)，進(jìn)一步誘發(fā)血小板聚集。ADP與受體P2Y12結(jié)合使血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體活化，從而暴露出纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)并與纖維蛋白原結(jié)合并相互交聯(lián)，引發(fā)血小板聚集的瀑布式反應(yīng)，在凝血酶等的共同參與下，在血管內(nèi)形成血栓。由于這二種物質(zhì)在體內(nèi)的代謝半衰期很短且極度不穩(wěn)定,故在實(shí)踐工作中常測定其在血液中比較穩(wěn)定的代謝物TXB 2和6-keto-PGF1α來反映它們?cè)隗w內(nèi)的水平。

顧建鈞等[19]研究表明，肺心病組患者血漿中TXB 2指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中急性發(fā)作期升高最為顯著，其TXB 2/6-keto-PGF1α比值結(jié)果與上述相似，而血漿6-keto-PGF 1水平則與 TXB 2完全相反。說明肺心病患者血小板活化程度明顯升高，而且在急性發(fā)作期更為顯著。治療組給予阿司匹林及雙嘧達(dá)莫抗血小板治療后血漿中TXB 2較治療前明顯降低，提示抗血小板治療后血小板活化程度降低，可能使肺心病患者獲益。

4. PAF： PAF 是活化血小板促進(jìn)血栓形成的重要物質(zhì)[21-22]。PAF是迄今發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的血小板激活劑，可使血小板發(fā)生粘附、釋放、聚集；同時(shí)作為關(guān)鍵的炎性反應(yīng)介質(zhì)，通過激活中性粒細(xì)胞及趨化白細(xì)胞、調(diào)節(jié)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-1和金屬蛋白酶-1組織因子間的平衡、釋放氧自由基等多種途徑參與體內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)[23-24]；其次，PAF 還可以促進(jìn)花生四烯酸(arachidonic acid, AA)代謝產(chǎn)生前列環(huán)素2，后者可使氣管及支氣管平滑肌強(qiáng)烈收縮并增高其反應(yīng)性，促進(jìn)微血栓形成，加重氣道狹窄及阻塞。云春梅等[25]研究證實(shí)，無論是 AECOPD 患者還是 COPD 穩(wěn)定期患者，血清血小板活化因子水平均高于對(duì)照組，甚至 AECOPD患者血清PAF濃度顯著高于COPD穩(wěn)定期患者。

三、COPD常用抗血小板藥物

抗血小板藥物可通過不同途徑阻斷血小板的活化和聚集，臨床常用的主要有環(huán)氧化酶抑制劑、二磷酸腺苷受體拮抗劑、血小板糖蛋白(gly-coprotein, GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑以及其他幾種新型抗血小板藥物。目前抗血小板藥物已經(jīng)成為冠心病治療中的基石，臨床應(yīng)用中需監(jiān)測血小板功能，實(shí)行個(gè)體化治療。但其在COPD中的應(yīng)用價(jià)值尚有待進(jìn)一步研究及證實(shí)。

阿司匹林是目前使用最為普遍的抗血小板藥物，阿司匹林主要通過影響血小板環(huán)氧化酶-Ⅰ直接干擾TXA2合成，從而抑制血小板功能，其過程不可逆。眾多臨床試驗(yàn)和薈萃分析充分驗(yàn)證了阿司匹林的抗血小板作用。但應(yīng)用阿司匹林應(yīng)注意其胃腸道損害，注意出血風(fēng)險(xiǎn)，其出血獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括[20]：年齡≥65歲；既往有消化道潰瘍或出血病史；合并幽門螺桿菌感染；聯(lián)合其他抗血小板藥物治療或抗凝治療；聯(lián)合使用非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素類藥物治療。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)是預(yù)防阿司匹林所致胃腸道道損傷的首選藥物。腸溶片亦可減輕阿司匹林對(duì)胃腸道黏膜的損傷，減少胃腸道出血等并發(fā)癥。目前僅有少量研究表明COPD患者應(yīng)用阿司匹林對(duì)抑制血小板活化狀態(tài)有益，但仍需大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)。

氯吡格雷是噻吩吡啶類二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑，氯吡格雷需經(jīng)臟肝酶代謝形成活性產(chǎn)物，與P2Y12 受體不可逆結(jié)合，影響血小板功能，從而抑制其聚集及血栓形成。但其肝臟代謝過程中還受基因多態(tài)性影響，部分患者服用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷難以收到滿意療效，而且藥代動(dòng)力學(xué)方面的個(gè)體化差異明顯，所以一些患者存在氯吡格雷抵抗或血小板高反應(yīng)性(high platelet reactivity, HPR)，可能增加動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，氯吡格雷介導(dǎo)的血小板抑制不可逆，而血小板功能的恢復(fù)時(shí)間個(gè)體化差異也很明顯[26-27]。

替格瑞洛是第一個(gè)環(huán)戊基三唑嘧啶類的口服選擇性 P2Y12受體拮抗劑，自身具有活性，不用經(jīng)肝臟酶代謝即可直接作用于 P2Y12受體，從而抑制 ADP 對(duì)血小板的活化，與氯吡格雷等噻吩并吡啶類藥物的作用機(jī)制有類似之處，但不同的是替格瑞洛的結(jié)合是非競爭性的和可逆的，通過變構(gòu)調(diào)節(jié)部位發(fā)揮效應(yīng)，將 P2Y12受體鎖定在非活化狀態(tài)[28]。替格瑞洛起效更快，作用更強(qiáng)，不受體內(nèi)代謝影響[29]。同時(shí)，替格瑞洛半衰期較短，能夠比氯吡格雷更快代謝排出。當(dāng)臨床要求快速抗血小板作用時(shí)，選用替格瑞洛更為安全。因其獨(dú)特的藥物特性，與氯吡格雷相比，它能夠發(fā)揮更快、更強(qiáng)的抗血小板作用，在復(fù)雜和危重患者的治療中優(yōu)勢明顯。但出血風(fēng)險(xiǎn)略有升高，其代謝產(chǎn)物腺苷可使部分患者出現(xiàn)輕度呼吸困難和心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)。

替羅非班是GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。纖維蛋白原與血小板膜 GPⅡb/Ⅲa 受體的結(jié)合是血小板聚集最后的通路，替羅非班可競爭性抑制纖維蛋白原與血小板膜 GPⅡb/Ⅲa 受體的結(jié)合，從而抑制血小板聚集。替羅非班目前主要應(yīng)用于準(zhǔn)備行冠脈介入治療的高?；颊咭约敖?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療大量血栓、術(shù)后慢血流或無復(fù)流的患者。

西洛他唑?qū)儆诹姿岫ッ敢种苿?，通過選擇性抑制血小板及血管平滑肌內(nèi)的磷酸二酯酶活性而發(fā)揮抗血小板及擴(kuò)血管作用，西洛他唑同時(shí)具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，常規(guī)用于治療間歇性跛行。

綜上所述，COPD患者體內(nèi)血小板處于活化狀態(tài)，急性加重期活化狀態(tài)更為顯著，表現(xiàn)為血小板的粘附、聚集、釋放等功能增強(qiáng)，同時(shí)釋放炎性介質(zhì)參與COPD炎性反應(yīng)。因此早期應(yīng)用抗血小板藥物有利于改善COPD患者的預(yù)后。

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