非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體的靶向治療研究進(jìn)展

翁凡濱 張獻(xiàn)全 孫貴銀

近年來，對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變及酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)的研究，一直是肺癌領(lǐng)域的熱點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中，大約有17%的白人攜帶EGFR突變基因，而這一比例在亞洲人群當(dāng)中約為其3倍，其中大部分為從不抽煙的腺癌患者[1]。EGFR基因突變主要發(fā)生在 EGFR-TK,其中第19號(hào)外顯子缺失(de119)及第 21號(hào)外顯子(L858R)點(diǎn)突變是兩種主要突變形式 , 占所有突變的90%[2-3]。EGFR-TKIs即是通過作用于這些突變基因抑制腫瘤的增殖或轉(zhuǎn)移。然而，盡管EGFR靶向藥物已經(jīng)上市10余年，但仍有一些疑問有待解決。

一、EGFR-TKIs療效的差別

目前，第一、第二代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼以及阿法替尼均已運(yùn)用于臨床，然而，當(dāng)我們面對(duì)一位剛確診為EGFR突變陽性的NSCLC患者時(shí)，我們?cè)撊绾巫龀鲞x擇？雖然這三種藥物的作用靶點(diǎn)均為EGFR，但是否因各自作用機(jī)制的不用而導(dǎo)致療效上的差異呢?毫無疑問，明確此類問題對(duì)指導(dǎo)臨床工作一定是有益的。

一項(xiàng)III期隨機(jī)實(shí)驗(yàn)直接比較了吉非替尼和厄洛替尼的療效，實(shí)驗(yàn)入組561例有過治療史的肺腺癌患者，其中401例患者攜帶EGFR突變基因，結(jié)果顯示，對(duì)于攜帶EGFR突變基因的患者而言，服用吉非替尼和厄洛替尼后的中位無進(jìn)展生存期分別位8.3和10.0個(gè)月(HR, 1.093; 95%CI, 0.879 to 1.358;P=0.424)[4]，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)發(fā)表于2014年的回顧性病例對(duì)照研究也得出類似的結(jié)果。該研究共納入242例曾經(jīng)服用過吉非替尼或厄洛替尼的患者，其中63例患者接受上述兩種藥物作為一線治療，結(jié)果仍然表明患者服用這兩種藥物后的中位無進(jìn)展生存期及客觀緩解率沒有明顯差異(median PFS, 11.7vs. 14.5 months,P=0.507; and ORR, 76.7%vs. 90.0%,P=0.431)[5]。這可能歸因與這兩種藥物相似的分子結(jié)構(gòu)以及作用機(jī)制。

阿法替尼是唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于晚期NSCLC的第二代EGFR靶向藥物。不久前，全球首個(gè)頭對(duì)頭比較第二代EGFR靶向藥物阿法替尼與第一代藥物吉非替尼作為一線治療方案治療晚期NSCLC的試驗(yàn)結(jié)果正式公布，阿法替尼組中位無進(jìn)展生存期為11.0個(gè)月，吉非替尼組為10.9個(gè)月，二者相比有顯著差異(HR 0.73，95%CI: 0.57～0.95，P=0.017)[6]。實(shí)驗(yàn)未給出存在這種差異的答案，但目前較為常見的觀點(diǎn)包括:①吉非替尼/厄洛替尼可逆性的抑制EGFR通路，而阿法替尼不可逆的與ErbB家族同源二聚體及異源二聚體相結(jié)合，抑制下游信號(hào)的傳導(dǎo)，這種對(duì)EGFR廣泛的，不可逆的抑制應(yīng)該與阿法替尼優(yōu)于第一代EGFR靶向藥物有關(guān)[7]；②阿法替尼對(duì)于攜帶發(fā)生于第18或第20號(hào)外顯子上的少見突變類型的患者，仍是有效的[8]；③在目前可能的EGFR-TKIS發(fā)生耐藥的機(jī)制中，Her-2的突變導(dǎo)致吉非替尼或厄洛替尼發(fā)生耐藥已被發(fā)現(xiàn)[9]，但這種機(jī)制尚未在服用阿法替尼的患者中發(fā)現(xiàn)。

二、EGFR-TKIs毒副作用的差別

當(dāng)我們?cè)跒榛颊哌x擇合適的EGFR-TKIs時(shí)，不僅要考慮藥物的療效，還要評(píng)估藥物對(duì)于患者的毒副作用，在兩者之間達(dá)到平衡，才能使患者獲益最大。所以，評(píng)估每一種EGFR-TKIs的毒副作用，對(duì)于患者的治療同樣是必不可少的。

LUX-Lung 8研究雖然是為了對(duì)比阿法替尼與厄洛替尼用于含鉑化療失敗后晚期鱗癌患者二線治療的療效，但卻是第一個(gè)直接對(duì)比阿法替尼與厄洛替尼兩代EGFR-TKIs的臨床研究。此研究共納入了795例患者，大多數(shù)的藥物副反應(yīng)都較為輕微，很少因藥物的毒副作用導(dǎo)致治療中斷。在阿法替尼組中，常見的藥物副反應(yīng)依次為腹瀉、皮疹/痤瘡、口腔炎，而厄洛替尼組則為皮疹/痤瘡、腹瀉、乏力[10]。LUX-Lung 7研究雖未表明阿法替尼與吉非替尼因藥物的副作用導(dǎo)致治療中斷的患者數(shù)量存在差異，但卻提示兩者最常見的副反應(yīng)各不相同。例如，腹瀉是導(dǎo)致阿法替尼組患者治療中斷最常見的原因，而在吉非替尼組則為肝功能異常及間質(zhì)性肺炎[7]。

最近，一項(xiàng)最新的Meta分析比較了吉非替尼與厄洛替尼的安全性，研究共納入了8項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)及82項(xiàng)隊(duì)列研究，納入患者數(shù)量達(dá)17 621例。結(jié)果表明，對(duì)于藥物副反應(yīng)導(dǎo)致藥物使用劑量減少以及兩種藥物導(dǎo)致3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率，厄洛替尼組均高于吉非替尼組。而對(duì)于一些特定的藥物副反應(yīng)而言，兩種藥物亦存在差異，如吉非替尼組發(fā)生3/4級(jí)肝功能損害的機(jī)率大于厄洛替尼組，厄洛替尼組發(fā)生3/4級(jí)皮疹、腹瀉、惡心嘔吐的機(jī)率均高于吉非替尼組[11]。總的來說，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼都具有各自常見的藥物副反應(yīng)，必須通過充分權(quán)衡EGFR-TKIs對(duì)于特定患者的療效以及副反應(yīng)來選取最合適的藥物。

三、基因突變類型對(duì)EGFR-TKIs療效的影響

一些關(guān)于EGFR靶向治療的臨床研究表明，在服用EGFR-TKIs的患者當(dāng)中，攜帶第19號(hào)外顯子缺失突變(de119)的患者較攜帶第21號(hào)外顯子點(diǎn)突變(L858R)的患者會(huì)獲得更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期[12-13]，而另一些包括Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的研究卻宣稱，對(duì)于接受EGFR靶向治療的患者而言，不同基因突變類型的患者的療效不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14-16]。

例如，EURTAC的亞組分析表明，在服用厄洛替尼的EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中，攜帶第19號(hào)外顯子突變(de119)的患者的中位無進(jìn)展生存期優(yōu)于攜帶第21號(hào)外顯子突變(L858R)的患者(del19: 11 months, HR=0.30, 95%CI: 0.18～0.50,P<0.00; L858R: 8.4 months, HR=0.55, 95%CI: 0.29～1.02,P=0.0539)[17]。同樣,LUX-Lung 6實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果也表明，對(duì)于服用阿法替尼的EGFR突變陽性的NSCLC而言，de119組較L858R組將獲得更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期[18]。一項(xiàng)發(fā)表于2016年的Meta分析統(tǒng)計(jì)分析了包括4835例非小細(xì)胞肺癌患者在內(nèi)的共26項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，結(jié)果仍然展現(xiàn)了de119組較L858R組在無進(jìn)展生存期上的優(yōu)越性[19]。

目前對(duì)于出現(xiàn)上述差異的原因及機(jī)制尚未明確，有幾種觀點(diǎn)值得關(guān)注和進(jìn)一步證實(shí)。第一，de119與EGFR-TKIs的親和力高于L858R。第二，攜帶第21號(hào)外顯子突變(L858R)的患者發(fā)生第20外顯子突變(T790M)的機(jī)率更高，而T790M與NSCLC患者服用第一代或第二代EGFR-TKI后耐藥的發(fā)生密切相關(guān)[20]?？偟膩碚f，攜帶不同EGFR突變類型的NSCLC患者服用EGFR-TKIS后的療效差異，提醒我們?cè)谖磥淼腅GFR靶向藥物的研究當(dāng)中，需要根據(jù)基因突變類型的不同進(jìn)行研究或?qū)嶒?yàn)的設(shè)計(jì)。

四、EGFR-TKIs耐藥后治療

在NSCLC患者服用EGFR-TKIs初期有效，服用一段時(shí)間后發(fā)生耐藥的現(xiàn)象稱為繼發(fā)性耐藥。繼發(fā)性耐藥最常見的機(jī)制為EGFR基因第20外顯子發(fā)生了二次突變，導(dǎo)致EGFR 790位點(diǎn)上的蘇氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在服用第一代或第二代EGFR靶向藥物且發(fā)生耐藥的NSCLC患者中，超過50%的患者發(fā)生T790M突變。除此之外，還有一些原因?qū)е吕^發(fā)性耐藥，例如MET 基因擴(kuò)增、HGF過表達(dá)、HER3磷酸化等[21-23]。

奧希替尼是第三代EGFR-TKI，也是首個(gè)獲批上市用于經(jīng)EGFR-TKI治療失敗后病情進(jìn)展的T790M突變陽性NSCLC的靶向藥。AURA研究是奧希替尼在晚期NSCLC患者經(jīng)第一代EGFR-TKI治療進(jìn)展后患者中的一項(xiàng)多中心開放性Ⅰ/Ⅱ期研究，研究共納入253例經(jīng)EGFR-TKI治療后影像學(xué)證實(shí)為疾病進(jìn)展的晚期肺癌患者。結(jié)果顯示整體客觀反應(yīng)率(ORR)為51%。127例明確檢測(cè)到T790M突變陽性患者的ORR為61%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為9.6個(gè)月，61例未檢測(cè)到突變的ORR為21%，中位PFS為2.8個(gè)月[22]。所以說，奧西替尼的研發(fā)與上市，對(duì)于經(jīng)第一代或第二代EGFR-TKI治療后發(fā)生耐藥，特別是因發(fā)生T790M突變而耐藥的患者而言，是極大的福音。

然而，對(duì)于服用奧西替尼的患者作進(jìn)一步研究與隨訪，發(fā)現(xiàn)奧西替尼仍然面臨耐藥的難題。奧西替尼的耐藥通常發(fā)生在服用后9～13個(gè)月，最常見的機(jī)制為EGFR的797位氨基酸發(fā)生突變(C797S)[24-25]。對(duì)于服用奧西替尼后耐藥的患者，下一步治療的選擇變得十分艱難。研究者們研發(fā)出號(hào)稱第四代的靶向藥物EAI045，然而因其毒副作用以及其他在研發(fā)上尚未解決的問題，EAI045的研究暫未能進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。另外，Brigatinib(AP26113)聯(lián)合EGFR單抗治療對(duì)奧西替尼耐藥患者的研究，目前也僅在起步階段。

吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼均可以明顯改善EGFR突變陽性的NSCLC患者的預(yù)后，且三者的客觀緩解率及無進(jìn)展生存期均優(yōu)于化療。而其中，第二代EGFR-TKI阿法替尼的療效較第一代EGFR-TKI吉非替尼及厄洛替尼更勝，存在差異的原因可能與兩代靶向藥物不同的作用機(jī)制和耐藥機(jī)制有關(guān)。三種藥物的毒副作用導(dǎo)致患者治療中斷的概率暫未發(fā)現(xiàn)具有明顯差異，但各自常見的副反應(yīng)并不相同。在攜帶EGFR突變基因的NSCLC患者中，與攜帶L858R突變的患者相比，EGFR-TKI可能使攜帶de119的患者獲得更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期，具體機(jī)制有待進(jìn)一步明確。當(dāng)服用EGFR-TKI的NSCLC患者發(fā)生耐藥后，若檢測(cè)出T790M突變，第三代EGFR-TKI奧西替尼是最好的選擇，61%的客觀緩解率以及9.6個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期使得奧西替尼成為首個(gè)獲批上市用于經(jīng)EGFR-TKI治療失敗后病情進(jìn)展的T790M突變陽性NSCLC的靶向藥。但當(dāng)患者對(duì)奧西替尼產(chǎn)生耐藥后，可供選擇的治療方式變得十分有限，還需付出更多的努力去探索有效的治療手段。

參 考 文 獻(xiàn)

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