茶葉抗癌功效與機(jī)理

江和源

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院茶葉研究所，310008

茶葉，由茶樹鮮葉原料經(jīng)過特殊加工工藝制作而成。全球約有三分之二的人在消費(fèi)飲用茶葉，茶葉已成為世界上消費(fèi)量最大的健康飲料。飲茶已成為大多數(shù)人，包括中國(guó)、日本、印度、印尼、美國(guó)及歐洲等國(guó)家和地區(qū)人們的日常生活習(xí)慣。由于茶葉的良好保健作用，其提取物及功能成分被深入研究開發(fā)，廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代飲料、食品、藥品、日化用品等。

近年來(lái)，癌癥成為現(xiàn)代人群所面臨的重要病癥，患者人數(shù)逐漸上升，甚至成為了發(fā)達(dá)國(guó)家的首位、發(fā)展中國(guó)家的第二位死亡原因[1]。通過生活方式調(diào)節(jié)或預(yù)防癌癥的發(fā)生與發(fā)展，成為眾多研究學(xué)者和人們關(guān)注的重要途徑。

飲茶與癌癥發(fā)生的相關(guān)性[2]，得到了中國(guó)、日本、美國(guó)、英國(guó)等許多國(guó)家科學(xué)家的重視。20世紀(jì)80年代至今的30多年時(shí)間里，茶與癌癥的相關(guān)研究趨向活躍，茶葉及其功能成分在許多動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了良好的抗癌功效，且證明了茶葉抗癌的雙重功效，一方面可以殺死癌細(xì)胞或抑制其發(fā)展或繁衍，另一方面可以提高機(jī)體的免疫力和抗氧化活性等從而增強(qiáng)對(duì)癌癥的抗性[3]。近些年來(lái)，全球范圍內(nèi)的許多科學(xué)家開展了細(xì)胞、動(dòng)物、臨床等實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步探討了茶葉功能成分抗癌功效的可能作用機(jī)制。

一、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的茶葉抗癌表現(xiàn)

動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)是驗(yàn)證藥物或者天然提取物治療或預(yù)防疾病功效的最有效方式之一，可以提供作用及機(jī)制的直接證據(jù)。大多數(shù)茶葉健康功能的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，是把茶葉浸提液、茶葉提取物、茶多酚或者高純度兒茶素等，置于飲用水或食物中供給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自由攝食。有些機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，采用?jīng)口灌胃或靜脈注射等方式，實(shí)現(xiàn)定量供給茶葉化學(xué)成分。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕婕翱谇话?、肺癌、食管癌、胃癌、小腸癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、皮膚癌和乳腺癌等。通過動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家們找到了茶葉有效成分預(yù)防癌癥的有力證據(jù)，發(fā)現(xiàn)不同茶類（綠茶、紅茶、青茶、黑茶等）及其功能成分均能夠較好地抑制許多器官部位的腫瘤形成和發(fā)展，表現(xiàn)為對(duì)癌癥引發(fā)、促發(fā)和蔓延3個(gè)階段都具有抑制作用。

在日常飲茶方式中，茶葉中的茶多酚類物質(zhì)首先通過生物體內(nèi)的口腔和消化道，因而消化系統(tǒng)的上皮細(xì)胞可以接觸到完整的茶多酚及兒茶素，從而給口腔、食道、胃、小腸和結(jié)腸等器官部位帶來(lái)較為明顯的癌癥細(xì)胞抑制作用。在一些化學(xué)試劑誘導(dǎo)的倉(cāng)鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，茶葉成分可以抑制口腔癌、食道癌、前胃癌、胃癌等的發(fā)生與發(fā)展，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散[4]。注射偶氮甲烷（AOM）誘導(dǎo)的急性腸炎大鼠模型中，持續(xù)8周給予0.12%或0.24%的Polyphenon E（一種高純度茶多酚提取物），可以有效減少異常隱窩病灶（ACF）的發(fā)生，減少量分別達(dá)到16.3%和36.9%[5]。持續(xù)34周給予大鼠0.24%Polyphenon E，大鼠的腺癌發(fā)病率從57%降到23%，腺癌和腺瘤的數(shù)目則下降到了對(duì)照組的80%和45%。

在小鼠的消化道模型實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了茶葉及茶多酚有抑制小腸腫瘤的作用[6]。例如，含有0.02%～0.32%EGCG的飲用水可以抑制ApcMin/+老鼠的小腸腫瘤，并且存在顯著的劑量依賴性[7]。

在呼吸系統(tǒng)方面，茶葉制品對(duì)不同階段的肺腫瘤均有廣泛的抑制作用。茶多酚、EGCG、EGC或茶黃素等茶葉來(lái)源的提取物，能夠顯著減少小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠肺癌的發(fā)生[8]。在轉(zhuǎn)移模型實(shí)驗(yàn)中，口服綠茶茶湯可以降低小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的數(shù)量[9]。在NNK誘導(dǎo)20周荷瘤A/J小鼠的飲用水中加入0.5%Polyphenon E或0.044%咖啡堿，持續(xù)32周后，可以抑制肺腺瘤向惡性腺瘤的轉(zhuǎn)變及惡性腺瘤細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)腺瘤細(xì)胞的凋亡，同時(shí)降低c-Jun和phospho-Erk1/2的水平[10]；但是，在正常的肺組織中，這些生物因子的變化、細(xì)胞增殖或凋亡均不受影響，從而說明了茶多酚及咖啡堿等物質(zhì)在抑制腫瘤細(xì)胞方面的選擇性。

Caporali等實(shí)驗(yàn)證明，口服兒茶素可以抑制前列腺癌轉(zhuǎn)基因鼠模型中前列腺腫瘤的形成[11]。Adhami等[12]報(bào)道，在飲用水中添加0.1%綠茶多酚，持續(xù)24周，可以明顯抑制前列腺癌的惡化和遠(yuǎn)程擴(kuò)散。

茶葉對(duì)乳腺癌可能有一定的抑制效果，但抑制活性不是很明顯。Kavanagh等[13]研究發(fā)現(xiàn)，依靠膳食攝入兒茶素，僅僅減小了乳腺癌的體積，并沒有減少乳腺癌細(xì)胞的數(shù)目；而Whitsett等[14]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG對(duì)乳腺癌并無(wú)抑制效果。Lubet等[15]發(fā)現(xiàn)，N-甲基亞硝基脲誘導(dǎo)大鼠每天攝入1 000 mg/kg的EGCG，可以輕度降低乳腺腫瘤的發(fā)病率及數(shù)目，但差異并不顯著。兒茶素對(duì)乳腺癌抑制作用較弱，可能與兒茶素類物質(zhì)在乳腺組織中的濃度較低有關(guān)。

除了茶多酚類物質(zhì)之外，茶葉中的其他多種成分對(duì)癌癥也有一定的預(yù)防功效，例如咖啡堿可以抑制小鼠肺癌和皮膚癌[16]。

二、茶葉抗癌的可能作用機(jī)制

茶葉預(yù)防癌癥的功能作用，與它所含的茶多酚類等物質(zhì)緊密相關(guān)，其作用機(jī)理可能與茶多酚的強(qiáng)抗氧化活性，抑制關(guān)鍵酶的活性和信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、感染、血管生成及轉(zhuǎn)移等有關(guān)。以茶黃素為代表的兒茶素氧化產(chǎn)物，也具有類似的抗腫瘤機(jī)制及其協(xié)同效應(yīng)，表現(xiàn)出一定的抗癌作用[17-18]。

癌癥的發(fā)生和發(fā)展，與生物體內(nèi)氧自由基的過量產(chǎn)生有關(guān)。茶多酚及兒茶素具有強(qiáng)抗氧化活性，在氧化應(yīng)激動(dòng)物模型中可以很好地抑制活性氧，從而在抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起到重要作用。茶多酚的這種體內(nèi)強(qiáng)抗氧化活性，在許多體外實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，例如EGCG可以降低老年大鼠體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)羰基化水平[19]。致癌物可誘導(dǎo)形成活性氧，而在人體試驗(yàn)中EGCG可以減少這種作用，例如，吸煙者飲用綠茶4周可以顯著減少8-OHdG的細(xì)胞數(shù)[20]。在小鼠肺癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，給予合適劑量的EGCG，在小鼠的肝臟、腎臟和其他器官中，未觀察到活性氧和毒性的發(fā)生[21]。

茶多酚可以結(jié)合多種酶，例如EGCG的多個(gè)酚羥基團(tuán)可提供氫鍵供體與蛋白質(zhì)分子絡(luò)合，抑制蛋白質(zhì)組成的各種生物酶活性，從而抑制生物體內(nèi)多種腫瘤的發(fā)病與轉(zhuǎn)移。EGCG等兒茶素類可以抑制20S胰蛋白酶的活性[22]，能夠抑制MMP2和MMP9活性并調(diào)節(jié)相關(guān)酶的活性[23]。EGCG可以抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，從而導(dǎo)致KYSE510人食管癌等腫瘤細(xì)胞系中抑癌基因Ink4a、維甲酸受體-β、甲基鳥嘌呤的去甲基化和激活[24]。EGCG等兒茶素類也可以抑制葡萄糖-6-磷酸脫氫酶[25]、甘油醛-3-磷酸脫氫酶、二氫葉酸還原酶、羰基還原酶[26]等的活性。

茶葉中的兒茶素類物質(zhì)，可以抑制許多受體的信號(hào)通路，從而起到阻斷癌癥發(fā)生的作用。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）可能會(huì)誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移，而EGCG可以結(jié)合HGFR（一種受體酪氨酸激酶）中的ATP結(jié)合位點(diǎn)[27]，從而阻斷HGF的誘導(dǎo)作用。例如，0.6 mol/L EGCG可以完全阻斷MDA-MB-231細(xì)胞中HGF誘導(dǎo)的HGFR和AKT1磷酸化過程，顯著減弱細(xì)胞損傷[28]。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是人類癌癥細(xì)胞中常見的過度表達(dá)因子，EGCG等則有阻斷EGFR信號(hào)途徑的作用[29]。此外，兒茶素可以阻斷VEGF/VEGFR（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）的激活[30]，抑制腫瘤血管的生成。

IGF-1R因子的活化，可以誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、生存、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移和血管生成，抑制人類結(jié)腸癌和肝癌細(xì)胞的凋亡。EGCG及茶多酚可以靶向結(jié)合抑制IGF/IGF-1R的表達(dá)[31]，減弱其抑制癌細(xì)胞凋亡的作用，從而在某種程度上增強(qiáng)抗癌功效。

有人提出，DNA和RNA會(huì)與EGCG結(jié)合，可能是兒茶素的靶向目標(biāo)。而且，EGCG可以選擇性地結(jié)合到癌癥或癌前細(xì)胞的特定核酸分子，但不會(huì)影響正常細(xì)胞。EGCG可改變微RNA的表達(dá)水平，引起多個(gè)分子靶點(diǎn)和途徑發(fā)生一連串的細(xì)微變化。例如，EGCG可以上調(diào)miR-16表達(dá)，下調(diào)Bcl-2表達(dá)，從而誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞發(fā)生凋亡[32]。

從上述結(jié)論來(lái)看，茶多酚等茶葉成分可能同時(shí)具有多種抗癌作用機(jī)制。至于某生物個(gè)體內(nèi)的體內(nèi)防癌機(jī)理，有可能會(huì)出現(xiàn)這些不同類型抗癌機(jī)制的協(xié)同效應(yīng)。由于實(shí)驗(yàn)研究過程中眾多因素的影響，例如不同茶葉功能成分的活性、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、具體試驗(yàn)條件等，綜合來(lái)看，預(yù)防癌癥的動(dòng)物模型研究結(jié)果顯得更為有效，包括在結(jié)腸癌模型中誘導(dǎo)凋亡、抑制AKT磷酸化和核內(nèi)β-聯(lián)蛋白水平，在結(jié)腸和前列腺癌模型中抑制IGF/IGF-1R表達(dá)，在肺癌和前列腺癌模型中抑制VEGF的表達(dá)[33]。從人體防癌試驗(yàn)結(jié)果看，茶葉成分的抗氧化應(yīng)激、抑制致癌物形成等方面更有積極意義[34]。

三、茶葉抗癌的人群調(diào)查

根據(jù)國(guó)內(nèi)外人群飲茶的流行病學(xué)調(diào)查研究，有較多調(diào)查結(jié)果表明飲茶與降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)有顯著的相關(guān)性，也有部分調(diào)查結(jié)論并不明確。

Yuan等[35]在綜合去除復(fù)雜因子影響后的分析發(fā)現(xiàn)，綠茶消費(fèi)數(shù)量與降低上消化道系統(tǒng)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但僅有較少證據(jù)支持其預(yù)防肝細(xì)胞癌變和肺癌的作用；作為世界最大消費(fèi)種類的紅茶，其攝入量與降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性并不明顯。佛羅里達(dá)一項(xiàng)對(duì)97名高度前列腺上皮內(nèi)瘤樣病變或（和）非典型腺泡增生患者的研究發(fā)現(xiàn)，每天給予400 mg的EGCG持續(xù)6～12個(gè)月，盡管在血清中出現(xiàn)了一些生物學(xué)影響及前列腺特征抗原水平的下降，但是并不能阻止前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。綜合分析最近關(guān)于亞洲人群的、調(diào)查涉及465 274人含3 694例肝癌的9項(xiàng)研究表明，綠茶對(duì)于肝癌的預(yù)防保護(hù)作用僅限于女性，相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.78，而對(duì)男性則未表現(xiàn)出保護(hù)作用[37]。日本的一項(xiàng)人群調(diào)查表明，綠茶消費(fèi)可以降低膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)[38]。

從茶葉消費(fèi)和結(jié)直腸癌關(guān)系的流行病學(xué)調(diào)查來(lái)看，綠茶功效的結(jié)論較為復(fù)雜，而紅茶和結(jié)腸直腸癌之間不存在相關(guān)性。有調(diào)查研究表明，上海婦女飲用綠茶后患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低[39]。而新加坡的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，男性飲用綠茶反而增加了晚期結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，但實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異并不具有顯著性[40]。

綠茶的消費(fèi)和乳腺癌之間一般不存在相關(guān)性[35]。有統(tǒng)計(jì)分析表明，3項(xiàng)病例研究的結(jié)論為不相關(guān)[41]，有4項(xiàng)病例對(duì)照研究反而存在一定的負(fù)相關(guān)。東方人群的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，綠茶對(duì)低大豆攝入量的婦女存在一定的乳腺癌預(yù)防效果，但在高大豆攝入量的婦女人群中并沒有效果[42]，也許綠茶在乳腺癌方面的作用要次于大豆的影響。

關(guān)于人群飲茶與抗癌的效果，不僅與飲茶的數(shù)量及飲用習(xí)慣等有關(guān)，還受到許多其他生活起居等因素的影響，例如膳食類型、抽煙酗酒等行為。如果能夠精確控制影響因素，準(zhǔn)確地量化茶葉有效成分的攝入量，茶葉消費(fèi)與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系可能會(huì)更清晰。一些嚴(yán)格控制的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，可能更具有說服力。許多干預(yù)實(shí)驗(yàn)也應(yīng)用綠茶開展研究，部分研究發(fā)現(xiàn)綠茶多酚對(duì)阻止癌癥發(fā)展有顯著作用。II期口腔癌預(yù)防對(duì)照試驗(yàn)表明，綠茶提取物可以有效預(yù)防口腔癌前病變[43]。意大利雙盲II期臨床試驗(yàn)中，每天給予600 mg兒茶素[44]，連續(xù)服用12個(gè)月，可以顯著抑制高度前列腺上皮內(nèi)瘤變患者的病情惡化，阻止其發(fā)展為前列腺癌，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有極顯著差異。

動(dòng)物模型研究和人體試驗(yàn)研究之間的結(jié)論差異，其原因可能在于，動(dòng)物模型試驗(yàn)中一般選擇較大的劑量，而人類通過飲用茶葉達(dá)到的劑量則相對(duì)較低。此外，在人體試驗(yàn)及流行病學(xué)研究中，涉及到的日常生活習(xí)慣等影響因素極為復(fù)雜，多種多樣的生活方式、遺傳多態(tài)性和其他行為因素都有可能影響癌癥的預(yù)防作用[45]。例如，吸煙就是一個(gè)非常重要的影響因素。上海一項(xiàng)對(duì)綠茶預(yù)防食管癌作用的病例對(duì)照研究中，綠茶的預(yù)防癌癥作用，只出現(xiàn)于不吸煙的女性人群[46]。飲用綠茶可以降低不吸煙男性患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，但并不適用于吸煙男性人群[47]。

四、結(jié)論

如何降低癌癥的發(fā)病率和死亡率，是一個(gè)重要課題。生活方式有可能改善癌癥的發(fā)病狀況，探明可以預(yù)防癌癥發(fā)生與發(fā)展的良好生活習(xí)慣，引起了世界上許多研究學(xué)者的重視。

在科學(xué)設(shè)計(jì)、嚴(yán)格控制的細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，為茶葉化學(xué)成分預(yù)防癌癥發(fā)生與發(fā)展的功效作用提供了很好的數(shù)據(jù)證明，為茶葉制品用于人類某些癌癥的預(yù)防提供了可能。但是，在針對(duì)人類的流行病學(xué)調(diào)查與臨床研究中的結(jié)果卻并非完全一致，其原因可能在于，人們?nèi)粘Ｉ钪械母蓴_因素較多，包括有吸煙、酗酒、偏食、勞累等諸多因素均可能影響到實(shí)際效果；此外，人們飲茶的數(shù)量及飲用方式，也可能存在較大差異。

不同種類的茶葉，有著不同的健康功效，其活性成分也有較大的區(qū)別[48]。從我國(guó)茶葉生產(chǎn)情況來(lái)看，包括從不發(fā)酵到全發(fā)酵的六大茶類。其中，綠茶是未經(jīng)過發(fā)酵處理的茶葉，茶多酚含量最高，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的預(yù)防癌癥方面表現(xiàn)較為突出。在美歐等西方國(guó)家主要飲用的紅茶中，茶多酚經(jīng)酶促氧化后形成了許多聚合類物質(zhì)，包括茶黃素、茶紅素和茶褐素等，由于分子量和化學(xué)性質(zhì)的變化，在人體內(nèi)消化吸收利用方面表現(xiàn)出差異化的特性，因而對(duì)于健康作用的表現(xiàn)器官與功效也存在不同特征。除了茶多酚及其氧化物之外，茶葉中的咖啡堿、茶氨酸等，也在皮膚癌和肺癌等不同類型的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出生物活性。

如果能夠做到科學(xué)飲茶、合理攝入茶葉中的健康功能成分，將會(huì)更好地發(fā)揮茶葉的抗癌功效。依據(jù)現(xiàn)代科學(xué)實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果，可以更好地探索EGCG、茶黃素、茶氨酸、咖啡堿等茶葉功能成分的抗癌應(yīng)用。作為現(xiàn)有醫(yī)學(xué)輔助治療的組合使用方面，茶多酚與抗腫瘤藥物聯(lián)用具有增效、減毒及逆轉(zhuǎn)耐藥性的作用[49]，在臨床應(yīng)用上也有良好的發(fā)展前景。