沈一平中西醫(yī)結(jié)合治療老年急性髓系白血病經(jīng)驗(yàn)拾萃

張瑞丹王博沈一平

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是發(fā)生于髓系造血干/祖細(xì)胞的惡性疾病，以骨髓與外周血中原始和幼稚的髓系細(xì)胞異常增生為主要特征[1-2]。造血干細(xì)胞的惡性克隆抑制細(xì)胞分化，導(dǎo)致造血細(xì)胞停滯在不同的未成熟狀態(tài)并大量增殖，正常血細(xì)胞減少。發(fā)病時(shí)骨髓中異常原始幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖，廣泛浸潤(rùn)肝、脾、淋巴結(jié)等，表現(xiàn)為貧血、出血、感染、浸潤(rùn)等征象。近年來(lái)，AML的發(fā)病率隨人群年齡增長(zhǎng)而穩(wěn)定增高，約54%的患者年齡大于65歲，中位發(fā)病年齡為67歲，80歲人群發(fā)病率接近160/10萬(wàn)[3]。大多數(shù)老年AML都由骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）轉(zhuǎn)化而來(lái)，常伴有預(yù)后不良的染色體、多基因突變等，而且骨髓造血功能衰退，對(duì)化療的耐受性減低，感染、貧血、出血等概率大增，同時(shí)臟器功能逐漸減退，合并癥較多。除此之外，老年患者常伴有營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥，從而影響藥物活性及療效，這類人群肝臟和腎臟的清除能力均下降，藥物解毒及排泄相對(duì)遲緩，藥物累積毒性高于年輕患者。以上因素的存在，使老年AML治療難度增大，使用傳統(tǒng)治療方案2年以上存活率僅達(dá)10%[4]，完全緩解（complete remission，CR）率僅為年輕患者的一半。因此，尋找藥物吸收與毒性、化療耐受與否之間的平衡點(diǎn)及如何增效減毒尤為重要。

沈一平主任中醫(yī)師長(zhǎng)期從事中醫(yī)內(nèi)科、血液病臨床工作，在長(zhǎng)期的醫(yī)療實(shí)踐中，繼承傳統(tǒng)中醫(yī)的精華，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)密切結(jié)合，融合中西兩法，靈活掌握辨證與辨病相結(jié)合，治療老年AML，具有獨(dú)到的經(jīng)驗(yàn)。本人有幸跟師臨診，現(xiàn)將沈師中西醫(yī)結(jié)合治療老年AML臨床經(jīng)驗(yàn)論述如下。

1 病因病機(jī)

1.1 西醫(yī) （1）病毒感染和免疫功能異常：研究發(fā)現(xiàn)，微小病毒B19極易侵襲骨髓中的紅細(xì)胞，導(dǎo)致紅細(xì)胞成熟、再生障礙。這種再障的患者中2%會(huì)出現(xiàn)急性白血病前期病變[5]。免疫相關(guān)研究表明，NK、T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞在對(duì)AML的免疫監(jiān)視中發(fā)揮作用，免疫細(xì)胞受損，免疫功能缺陷，可使白血病細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視[6-7]。（2）電離輻射和接觸含有苯的有機(jī)溶劑。（3）遺傳因素：家族性白血病約占白血病的7‰，先天愚型約20%可發(fā)展為急性白血病。（4）其他血液病：如MDS等。研究表明，熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）與 MDS、AML 的發(fā)生和轉(zhuǎn)化有關(guān)，HSP70可通過(guò)原癌基因和抗癌基因及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡，高表達(dá)HSP27和HSP90α的MDS在短時(shí)間內(nèi)可轉(zhuǎn)化為白血病[8-10]。HSP還與AML的治療及預(yù)后有密切關(guān)系[11]。以上這些病因在患者原來(lái)白細(xì)胞基因一次突變基礎(chǔ)上，引發(fā)一系列二次基因突變，同時(shí)機(jī)體免疫功能降低，促使白血病干細(xì)胞形成，白血病細(xì)胞大量增殖，最終發(fā)展為老年AML。

1.2 中醫(yī) 根據(jù)老年AML的貧血、出血、感染、浸潤(rùn)等表現(xiàn)，應(yīng)將其歸之于“急勞”“熱勞”“血證”“徵瘕”等范疇。沈師認(rèn)為，老年AML多因先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，熱毒內(nèi)侵或胎毒內(nèi)發(fā)，邪蘊(yùn)骨髓，而致骨髓受損，一派熱像?！端貑?wèn)》曰：“亢則害，承乃制，制則生化，外列盛衰，害則敗亂，生化大病?！蓖庑扒忠u，正氣不足無(wú)以祛邪，則邪入里，愈亢，蘊(yùn)結(jié)骨髓，病態(tài)造血，則出現(xiàn)貧血、出血、感染等臨床表現(xiàn)?！皟?nèi)虛為病”是發(fā)病之先決條件，故《靈樞》曰：“風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨(dú)傷人，卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者，蓋無(wú)虛，故邪不能獨(dú)傷人。此必因虛邪之風(fēng)，與其身形，兩虛相得，乃客其形?！睙岫局白怨撬柘蛲庹舭l(fā)，耗傷營(yíng)陰，灼津?yàn)樘?；同時(shí)熱毒迫血妄行，或氣虛不能攝血，脾虛不能統(tǒng)血，血溢脈外，離經(jīng)之血?jiǎng)t成瘀，痰瘀熱毒交織為患?！鹅`樞》記載：“陽(yáng)絡(luò)傷則血外溢，血外溢則衄血；陰絡(luò)傷則血內(nèi)溢，血內(nèi)溢則后血。”古人認(rèn)為“久病多瘀，難病多毒”，清·李用粹《證治匯補(bǔ)》曰：“痰飲變生諸癥，形似種種雜病，不當(dāng)為諸雜病牽制作名，且以治痰為先，痰飲消則諸癥愈?！盵12]疾病日久，邪毒深伏骨髓，消灼精血，可致氣血陰陽(yáng)俱虛。腎為先天之本，主骨生髓，脾胃為后天之本，中焦受氣取汁，變化為血。腎氣虛，則導(dǎo)致機(jī)體一派虛像，無(wú)以滋養(yǎng)后天；脾胃虛弱，無(wú)以滋養(yǎng)先天。對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)，氣血陰陽(yáng)本已虛，正虛無(wú)力抵抗外邪，則進(jìn)一步加重內(nèi)毒，內(nèi)毒熾盛而使正氣更虛。本段所述，既是老年AML發(fā)病的病因病機(jī)，也是發(fā)病的過(guò)程，因虛致病，病久正氣更虛。沈師將本病總的病機(jī)概括為“虛實(shí)夾雜”，正如《素問(wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》云：“邪氣盛則實(shí)，精氣奪則虛?！睙o(wú)虛不病，無(wú)虛不敗，本病病位在骨髓，熱、毒、痰、瘀、虛等可發(fā)生在疾病的各個(gè)階段，氣陰兩虛貫穿疾病始終。

2 治則治法

2.1 西醫(yī)治療 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南指出，老年AML的治療應(yīng)根據(jù)老年機(jī)體功能狀態(tài)評(píng)分選擇最佳治療方案[13]。沈師認(rèn)為，老年AML患者可分為兩大類：適合強(qiáng)烈化療的和不適合強(qiáng)烈化療的。適合接受強(qiáng)烈化療的患者可采用去甲氧柔紅霉素或柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷（即IDA或DA）方案進(jìn)行化療[14]；對(duì)于不適合接受強(qiáng)烈化療的患者，可采用小劑量阿糖胞苷、地西他濱、小劑量的高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷、阿克拉霉素的方案，即HA/HAA方案。高三尖杉酯堿心臟毒性小，骨髓抑制相對(duì)較輕，能抑制AML細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，小劑量阿糖胞苷具有促使白血病細(xì)胞分化成熟和抑制惡性克隆生長(zhǎng)的雙重作用，兩者具有協(xié)同抗白血病作用。地西他濱等去甲基化藥物對(duì)于AML/MDS也有較高的療效。臨床研究顯示，使用小劑量的 HA/HAA方案治療老年AML患者，與 DA、IA等強(qiáng)化治療方案相比，CR率及中位生存時(shí)間無(wú)明顯差異，患者早期死亡率低，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)也低[15]。沈師使用小劑量HA方案治療10例伴有多種合并癥的老年AML，CR率達(dá)60%，總有效率70%[16]。具體方案為：高三尖杉酯堿1mg/d，靜脈滴注，第1～14天；阿糖胞苷12.5mg皮下注射，1次/12h，第1～14天；4周為1個(gè)療程。?；熀?～4周后復(fù)查骨髓常規(guī)，根據(jù)骨髓情況可鞏固化療，可選擇異基因造血干細(xì)胞移植，也可予地西他濱治療，直至疾病進(jìn)展。

2.2 中醫(yī)辨證論治 沈師根據(jù)患者疾病過(guò)程的變化，將本病分為4期：化療前期、化療期、化療后期和緩解期，并根據(jù)臨床表現(xiàn)四診合參，辨證論治。沈師認(rèn)為，化療前期和化療期患者多熱盛，體溫較高，出血風(fēng)險(xiǎn)較大，根據(jù)老年患者體質(zhì)及臨床表現(xiàn)，辨為熱毒熾盛證，治療宜清熱解毒、涼血止血。同時(shí)，痰瘀互結(jié)證也較多見，治宜化痰散結(jié)、涼血祛瘀。沈師根據(jù)老年人的生理及病理特點(diǎn)指出，化療不能誅伐太過(guò)，應(yīng)適可而止，正如《素問(wèn)·五常政大論》所云“大毒治病，十去其六”。又因化療藥物可引起惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，則需注意顧護(hù)胃氣，遵循“有一分胃氣，便有一分生機(jī)”的基本原則。此期方用抗白延年湯1號(hào)方，并根據(jù)患者體質(zhì)差異進(jìn)行加減。具體方藥如下：白花蛇舌草30g，半邊蓮30g，貓人參30g，敗醬草15g，藕節(jié) 15g，白芨 5g，浙貝母 12g，穿心蓮 15g，苦參15g，山藥 30g，白芍 15g，甘草 6g，白鮮皮 15g。

化療后期和緩解期多辨證為氣陰兩虛證和氣血兩虛證，治療宜益氣補(bǔ)血、增效減毒，方用抗白延年湯2號(hào)方。具體用藥如下：熟地黃15g，生地黃15g，黃芪30g，白術(shù) 15g，麥冬 12g，五味子 15g，補(bǔ)骨脂 15g，陳皮 8g，豆蔻 3g，甘草 8g，北沙參 10g，當(dāng)歸 9g，白花蛇舌草30g，可根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行加減。

治病求本是治療的原則，也是解決疾病根本矛盾的方法，應(yīng)用時(shí)要結(jié)合具體情況，也可標(biāo)本同治，即在治本的原則下，適當(dāng)用一些對(duì)癥藥來(lái)增強(qiáng)效果。兩方均采用較大劑量白花蛇舌草，清熱解毒、消腫散瘀。取其有效成分熊果酸抗腫瘤的作用，抑制白血病細(xì)胞的增殖，促進(jìn)白血病細(xì)胞的凋亡[17]。因病變而正氣消耗不足者，必須借重于治療，而治療必須顧護(hù)正氣，二者宜相輔而行之。如果僅僅依賴正氣而縮小治療的量，則隨著病情進(jìn)展，正氣受損，將發(fā)生不利變化；若不注重保護(hù)正氣，僅僅靠加大藥物劑量而想達(dá)到治療效果，則會(huì)加重對(duì)正氣的損害，延誤病情。因此，清熱解毒、扶正補(bǔ)虛需貫穿疾病的治療全程。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 中醫(yī)藥結(jié)合治療不僅可以逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞的耐藥性，而且可以增強(qiáng)化療藥物對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷力[18]。沈師認(rèn)為，老年人胃腸蠕動(dòng)和內(nèi)分泌功能減低，內(nèi)臟血液循環(huán)減少，腎小球?yàn)V過(guò)率減低，均影響化療藥物的吸收和代謝產(chǎn)物的清除。老年人基礎(chǔ)合并癥多，血清乳酸脫氫酶水平高，多藥耐藥基因高表達(dá)，常伴淋巴細(xì)胞系抗原表達(dá)等[19-20]，往往不能耐受傳統(tǒng)化療藥物的毒副作用，而中藥可以彌補(bǔ)化療藥物毒副作用的缺陷。因此，中藥序貫療法聯(lián)合地西他濱+化療方案有巨大優(yōu)勢(shì)。沈師善于采用辨病與辨證相結(jié)合的方法來(lái)治療老年AML，以抗白延年湯聯(lián)合地西他濱+化療治療老年AML能夠明顯延長(zhǎng)患者生存期，改善生活質(zhì)量[21]。

3 驗(yàn)案舉隅

患者余某某，女，69歲，2016年3月14日因“雙下肢酸軟2周余”為主訴入住我院。入院后查體未見明顯異常，舌淡胖、苔膩，脈虛細(xì)滑。入院后血常規(guī)示：白細(xì)胞2.4×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.8×109/L，紅細(xì)胞 2.51×1012/L，血紅蛋白 87g/L，血小板 48×109/L。骨髓穿刺：原始粒細(xì)胞占53%，診斷為AML-M2a。流式細(xì)胞免疫分型可見異常細(xì)胞群15.2%，主要表達(dá)：CD33、HLA-DR、CD13、CD34、CD55、CD56。排除化療禁忌證后，予2016年3月24日行IDA方案化療，同時(shí)輔以護(hù)心、護(hù)胃、護(hù)肝、水化堿化等治療。化療過(guò)程中患者出現(xiàn)體倦乏力、氣短喘促、口干、面色無(wú)華、胸悶氣急、舌淡苔薄白、脈虛細(xì)。沈師詳悉病情，予抗白延年湯2號(hào)方加減。化療結(jié)束后，行骨髓穿刺，提示此次化療未緩解，繼續(xù)行第2次IDA方案誘導(dǎo)化療?；熯^(guò)程患者出現(xiàn)體溫升高、胃部不適、面色少華、神疲體倦、舌質(zhì)紫暗、苔黃、脈細(xì)數(shù)，此時(shí)患者瘀毒互結(jié)于髓內(nèi)，熱毒內(nèi)盛，氣陰虧虛，脾氣受損，沈師認(rèn)為，此時(shí)應(yīng)治以清熱解毒為主，輔以健脾生津、益氣養(yǎng)陰，予抗白延年湯1號(hào)方加減?；熃Y(jié)束后恢復(fù)期復(fù)查血常規(guī)提示血三系計(jì)數(shù)較前明顯升高，骨髓常規(guī)示骨髓緩解象。

為進(jìn)一步鞏固化療，患者于2016年5月17日行“地西他濱+小劑量HA”方案化療，兼予抗白延年湯2號(hào)方。這一療程化療沈師采用“中藥序貫療法聯(lián)合地西他濱+化療”的方法，化療過(guò)程順利。此時(shí)，考慮到患者年事已高，化療過(guò)程正氣虧耗、營(yíng)陰不足，沈師認(rèn)為應(yīng)再給予“抗白延年湯2號(hào)方”35劑，以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒，補(bǔ)益虧損及不足?；颊呋熀髲?fù)查血常規(guī)，血三系計(jì)數(shù)逐漸升高，恢復(fù)期時(shí)血常規(guī)示：白細(xì)胞6.5×109/L，血紅蛋白 108g/L，血小板 170×109/L；外周血白細(xì)胞形態(tài)手工分類均提示正常，未見原始及幼稚細(xì)胞。2016年6月26患者復(fù)查骨髓常規(guī)提示：有骨髓小粒，未見原始及幼稚細(xì)胞，緩解骨髓象。

按語(yǔ)：患者為老年女性，各臟器機(jī)能及骨髓造血功能衰退，易出現(xiàn)氣陰兩虛等相關(guān)臨床表現(xiàn)，如面色蒼白、胸悶乏力、舌淡苔白、脈細(xì)緩。沈師根據(jù)此患者生理及病理表現(xiàn)，考慮到患者為老年女性，氣陰不足，無(wú)力祛邪外出，不耐攻伐，先治以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒。在患者第一次化療過(guò)程中，予抗白延年湯2號(hào)方加減：白花蛇舌草清熱解毒兼抗腫瘤，生地熟地合用養(yǎng)陰，兼與補(bǔ)骨脂填精益髓，黃芪、白術(shù)、沙參、麥冬、甘草等益氣養(yǎng)陰，當(dāng)歸補(bǔ)血，陳皮、豆蔻行氣，取其解毒散瘀、補(bǔ)而不滯的寓意。化療過(guò)程中患者出現(xiàn)口干、氣喘，沈師加用葛根生津止渴，再加白果，與原方中五味子共奏斂肺平喘之效。蒲公英聯(lián)合無(wú)花果顧護(hù)胃氣，遵循中醫(yī)“有一分胃氣，便有一分生機(jī)”的基本原則?；颊叩?次化療，骨髓未緩解，沈師認(rèn)為，與患者體質(zhì)關(guān)系密切，氣陰兩虛、無(wú)力抗邪，且化療又可加重氣虛、傷及陰液。遂行第2次化療，此時(shí)患者臨床表現(xiàn)偏熱毒內(nèi)盛，辨證論治后沈師予患者抗白延年湯1號(hào)方，與2號(hào)方不同，本方選擇白花蛇舌草、半邊蓮、貓人參、敗醬草、白芨、苦參、白鮮皮、穿心蓮等以清熱解毒，山藥、白芍、甘草等健脾生津、益氣養(yǎng)陰，加用川芎、陳皮活血行氣。諸藥配伍既可散髓內(nèi)瘀毒，又可補(bǔ)益氣陰之虧損。髓象緩解后，沈師認(rèn)為應(yīng)再予“中藥聯(lián)合地西他濱+小劑量HA”鞏固化療，此時(shí)予抗白延年湯2號(hào)方，取其補(bǔ)充正氣、養(yǎng)陰解毒之功效。

4 結(jié)語(yǔ)

老年AML預(yù)后不良，患者對(duì)化療耐受性差，臨床治療時(shí)常常需要中西醫(yī)結(jié)合。中西醫(yī)相互取長(zhǎng)補(bǔ)短，辨病辨證相結(jié)合是最佳治療方法。中醫(yī)臨證用藥強(qiáng)調(diào)“治病求本”“整體審查”“四診合參”，才能更好地辨證論治，實(shí)現(xiàn)“標(biāo)本兼治”的效果。老年AML病機(jī)虛實(shí)夾雜，患者先天稟賦不足，熱毒內(nèi)侵，灼津?yàn)樘?，破血妄行，痰瘀互結(jié)，邪蘊(yùn)骨髓，應(yīng)清熱解毒兼以益氣扶正。西醫(yī)則根據(jù)患者機(jī)體功能狀態(tài)選擇最佳治療方案，適合接受強(qiáng)烈化療的患者可采用IDA或DA方案；對(duì)于不適合接受強(qiáng)烈化療的患者，可采用小劑量HA/HAA方案。沈師根據(jù)患者病情分期和臨床表現(xiàn)，四診合參，辨證論治，以中藥序貫療法聯(lián)合地西他濱+化療治療老年AML，獲得良好的療效。