針刺治療耳鳴療效的薈萃分析

張澤鈺范魏魏胡璐曼王改梅劉喆

1.浙江中醫(yī)藥大學 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院

耳鳴是在無外界聲源刺激下產(chǎn)生異常的聲音感覺，通常被認為是耳聾的先兆，臨床上耳鳴大多與聽力減弱相關聯(lián)[1]。耳鳴在高齡人群中易發(fā)，但同樣可以在兒童中出現(xiàn)。流行病學統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，由未知原因導致耳鳴占比最大（27.7%），其次是噪聲刺激（23.6%）[2]。目前耳鳴的發(fā)病機制仍不明了，歐美國家至今未有用于耳鳴治療的藥物獲得批準?，F(xiàn)代醫(yī)學用于治療耳鳴的方法很多，但大多缺少有力的證據(jù)支持其能有效治療耳鳴[3]。針刺作為一種古老的治療技術，治療耳鳴已有上千年的歷史。針刺治療耳鳴具有多種優(yōu)勢，近年來國內外以針刺治療耳鳴的臨床試驗報道逐年增加，但缺乏高質量系統(tǒng)評價對臨床試驗報道的信息進行整合分析。本研究通過系統(tǒng)評價與Meta分析方法系統(tǒng)地評價現(xiàn)有臨床試驗文獻質量，并對數(shù)據(jù)進行Meta分析，旨在評價針刺治療耳鳴的有效性。

1 方法與資料

1.1 檢索策略 確定檢索年限范圍為自建庫之日起至2017年1月31日。運用計算機檢索Embase、Pubmed、Cochrane Library、中國生物文獻數(shù)據(jù)庫（Chinese Bibliographic Database,CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國知網(wǎng)（China national knowledge infrastructure,CNKI）。中文檢索詞以：“耳鳴”“電針”“ 針 灸 ”“ 溫針 ”“ 針 刺 ”“ 隨機 對 照 試 驗 ”“ 隨 機 ”“ 臨床對照試驗”“安慰劑”為主題詞或自由詞進行檢索。英文檢索詞以：“tinnitus”“acupuncture”“moxibustion”“needling”“needle”“acupoint”“electroacupuncture”“electro-acupuncture”為主題詞、自由詞進行檢索，并采用表達式(randomized controlled trial[pt]OR controlled clinical trial[pt]OR randomized[tiab]OR placebo[tiab]OR drug therapy[tiab]OR randomly[tiab]OR trials[tiab]OR groups[tiab])NOT(animals[mh]NOT human[mh])進行濾過檢索。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：（1）研究對象為耳鳴患者，且有明確公認的診斷與納入標準；（2）針刺為實驗組的干預措施，包括電針、溫針、手捻針；（3）對照組的干預措施為西藥、安慰劑、營養(yǎng)支持治療或者假針刺；（4）具有明確公認的結局指標；（5）研究設計必須是隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或臨床對照試驗（controlled clinical trial，CCT）。

排除標準：（1）重復發(fā)表的文獻；（2）動物實驗類研究、綜述類和系統(tǒng)評價類文獻；（3）實驗組和對照組均使用針灸療法，僅僅著眼于比較不同穴位效應或不同針法灸法效應差異的文獻，或者對照組使用中藥對照的；（4）實驗組采用耳針、耳穴壓丸法、穴位埋線或者穴位貼敷等其他針灸方法的文獻；（5）沒有明確公認的病例診斷納入標準的文獻；（6）實驗組干預措施為針刺聯(lián)合藥物，或針刺聯(lián)合其他針灸方法的文獻。

1.3 文獻篩選與信息錄入 首先應用Endnote 7.0軟件對重復文獻進行去重；去重完成后由兩位評價員（范魏魏、胡璐曼）獨立閱讀文獻的標題與摘要并根據(jù)納入排除標準做出決定。完成后由第三方（張澤鈺）組織討論會進行核對，共同討論決定。兩位評價員（范魏魏、胡璐曼）各自獨立對納入文獻的信息進行提取，需要提取的主要信息有：文獻標題、作者、發(fā)表年份、隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、脫失情況、研究設計、文獻質量評分、研究對象樣本量（實驗組、對照組）、針刺方法、對照組治療方法、療效評定標準、結局指標、有效例數(shù)（實驗組、對照組）、無效例數(shù)（實驗組、對照組）。不能形成一致意見的，會同第三人（張澤鈺）共同討論解決，如有重要信息缺失的，可致電或發(fā)郵件聯(lián)系原作者以獲得確切信息。

1.4 文獻質量評價 參照Jadad評分量表對納入文獻質量進行評價：（1）是否介紹了恰當?shù)碾S機數(shù)列產(chǎn)生方法；（2）隨機化隱藏是否恰當；（3）是否恰當?shù)厥褂昧嗣し?；?）基線水平是否一致；（5）是否對脫失情況進行說明。 由兩位評價員獨立地對納入的文獻質量進行評價，如出現(xiàn)分歧由第三方組織討論會進行討論，并最終做出決定。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用Stata 12.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，對于二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）作為統(tǒng)計指標，對于連續(xù)性變量采用權重均值差（weighted mean differences，WMD）作為統(tǒng)計指標，置信區(qū)間（confident interval，CI）為 95%。隨后進行異質性檢驗，若I2＜50%表明研究間同質性較好，采用固定效應模型（fixed-effects model）；若 I2＞50%表明存在異質性，采用隨機效應模型（random-effects model）。運用Stata 12.0軟件metabias程序選擇Begg’s test對文獻偏倚性進行檢測。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索國內外7個數(shù)據(jù)庫獲得共1 077篇文獻，通過手工檢索等其他途徑獲取相關文獻0篇，剔重后獲取609篇，通過閱讀標題和摘要篩除573篇，通過閱讀全文篩除19篇，具體篩除流程見圖1。最后17篇文獻、共1 138例耳鳴患者納入本研究。本次納入的文獻，在丹麥進行的臨床研究2個、韓國1個、瑞典1個、巴西1個、中國12個?；拘畔⒁姳?。

2.2 療效評價標準與結局指標 國外研究的療效評價標準與國內研究相差較大，國內12篇文獻中有10篇采用耳鳴程度分級與療效評定標準作為評價標準[7,9-16,20]，而國外文獻多采用視覺模擬標尺法（Visual Analogue Scale，VAS）作為結局指標。所有納入文獻中有6篇文獻選用VAS法作為結局參考指標[4,6,12-13,17,19]，然而選用的尺度并不相同。5篇文獻選用耳鳴殘疾度量化表（Tinnitus Handicap Inventory，THI）作為結局指標[6,10,12-13,17]。3篇文獻采用聽閾測定法，但是不同文獻具體操作差異較大[6,12,15]。兩篇文獻選用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAS）作為一項結局指標[10,17]。鄭曉艷[14]還采用了血流流變學方面檢測指標。譙鳳英等[8]還采用了畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射檢測（Distortion Product Otoacoustic Emissions，DPOAE）作為一項結局指標。Laureano等[17]還采用了貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻一般情況匯總表

2.3 文獻質量評價 本次納入研究的17篇文獻，其中RCT文獻 13篇[4-16]，CCT文獻4篇[17-20]，其中一篇CCT為交叉對照試驗[19]，所有納入文獻均對患者年齡、基線水平等進行交代，針灸組與對照組基線水平一致，具有可比性。（1）隨機序列生成：16篇文章提及了“隨機”[4-18,20]，但僅有5篇文獻描述了恰當?shù)碾S機序列產(chǎn)生方法[6,7,12,14,16]，3篇文獻采用了基于就診順序隨機這種不恰當?shù)姆椒╗16,18,20]，剩余8篇文獻均未描述隨機序列產(chǎn)生方法。（2）隨機化隱藏：17篇文獻均未具體描述分配隱藏。（3）盲法：納入文獻中有5篇描述了正確的盲法，其中3篇采用單盲[5,17,19]，兩篇采用雙盲[4,6]。（4）脫失：8篇文獻描述了患者脫失情況[6,7,10,12,14,17,19-20]。國內研究文獻評分大多在3分以下，僅有3篇達到4分[7,12,14]，國外研究文獻評分大多在3分以上，僅1篇為3分[4]。見表2。

2.4 有效性評價

2.4.1 總有效率 以基于耳鳴程度分級與療效評定標準的臨床總有效率作為標準，共有10個研究633例患者納入分析，其中針刺組316例，對照組317例，所有對照組均采用藥物對照，結果顯示各組間具有同質性（P=0.849，I2=0%），故選用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示針刺治療組總有效率優(yōu)于藥物對照組，結果具有統(tǒng)計學差異（RR=1.21，95%CI：1.12～1.32，Z=4.51，P＜0.0001）。森林圖見圖 2。

表2 納入文獻Jadad評價表

2.4.2 偏倚性分析 對納入有效性評價的10篇文獻的數(shù)據(jù)進行Begg法檢測并繪制圖表。圖表顯示漏斗圖文獻分布大致對稱，且均未超過95%CI劃定區(qū)域。分析結果顯示 z=1.42（連續(xù)性校正）Pr＞|z|=0.152，0.152＞0.05表明結果無統(tǒng)計學意義。通過Begg’s Test檢測未見明顯發(fā)表偏倚[21]。見圖3。

2.5 THI評價 納入使用THI評分的文獻共5篇，均采用最后一次評價輸出數(shù)據(jù)，共有263例患者。其中有3個研究采用藥物對照，藥物對照組87例，針刺實驗組86例患者納入分析，結果顯示各組間異質性很?。≒=0.575，I2=0.0%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示針刺治療組治療后耳鳴殘疾度改善明顯高于藥物對照組（SMD=-0.76，95%CI：-1.07～-0.45，Z=4.79，P＜0.01，I2=0.0%），結果具有統(tǒng)計學差異。森林圖見圖4。其余兩個研究采用假針刺對照，假針刺對照組43例，針刺組47例納入分析，結果顯示兩組間異質性顯著（P=0.006，I2=86.6%），且無法排除其異質性，進行Meta分析需謹慎。Jeon等[6]的研究結果表明針刺與假針刺對于改善耳鳴殘疾度沒有顯著差異，而Laureano等[17]的研究結果表明，針刺相對于假針刺而言有明顯改善耳鳴殘疾度的作用。

圖2 針刺治療組VS藥物對照組的Meta分析

圖 3 Begg’s Test漏斗圖

3 討論

圖4 針刺組VS藥物組基于THI的Meta分析

本研究納入的2017年1月31號之前針刺治療耳鳴的CCT和RCT文獻中有10篇采用耳鳴程度分級與療效評定標準[7,9-16,20]，這10篇文獻均以西藥為對照組干預措施。對此10篇文獻的Meta分析結果表明針刺療法對耳鳴的療效高于對照組（常規(guī)西藥）。然而目前尚無確切證據(jù)表明這10個研究中所使用的對照藥物對耳鳴有療效。在針刺方法、穴位組合、針刺療程、針刺刺激量等方面，各研究間各有不同，雖然Meta分析表明不存在統(tǒng)計學異質性（I2=0.0%），但是不同研究之間針刺周期、針刺時間間隔、針刺選穴組方、指標測量等方面的不同可能導致潛在的方法學異質性。納入文獻中有5篇采用THI作為結局指標[6,10,12-13,17]，對其中采用藥物對照的3篇文獻進行的Meta分析結果表明針刺療法對于耳鳴殘疾度的改善優(yōu)于常規(guī)西藥。但是同樣的對照組所使用的常規(guī)西藥對于耳鳴的療效并無確切證據(jù)支持。在所有納入的RCT和CCT研究中沒有研究表明針刺治療耳鳴有任何的嚴重副作用，最多只有短暫的輕微疼痛或者皮下輕微出血。

本研究還存在一些局限性。首先，本次Meta分析納入的文獻語言限定為中文和英語，可能導致一定的發(fā)表偏倚，未來類似研究中可與具有其他語言能力的合作，以期納入如韓語、日語等其他語言的文獻；第二，雖然已經(jīng)盡了最大努力進行檢索，但仍然無法確保所有符合標準的文獻都已經(jīng)被納入；第三，許多RCT或CCT研究由于沒有明確公認的結局指標而被排除，這也可能導致一定的發(fā)表偏倚。值得一提的是國內外對于治療耳鳴尚未有一個統(tǒng)一的療效標準，導致研究之間常常不具有可比性。建立一個公認明確的耳鳴療效標準有利于研究之間的橫向對比與數(shù)據(jù)薈萃，亦是未來研究中的應當關注的重點。

綜上所述，通過對納入文獻的Meta分析可知針刺療法治療耳鳴有效，且效果高于藥物療法，另外針刺療法對于耳鳴殘疾度的改善作用優(yōu)于常規(guī)西藥。但是此次納入的文獻質量普遍不高，加之國內外對于耳鳴療效評價標準并不相同，并且文獻樣本數(shù)量不足，故而本次研究結果可能存在一定程度的偏倚。針刺治療耳鳴有效性尚處于低證據(jù)程度。尚需高質量的多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗進一步研究證實。