錢靜華教授治療肺癌的證候用藥規(guī)律

浙江中醫(yī)藥大學附屬嘉興中醫(yī)院 浙江，嘉興 314001

肺癌已成為我國發(fā)病率和病死率最高的腫瘤[1]，近年來中西醫(yī)結(jié)合治療在肺癌治療中占據(jù)了越來越重要的地位[2]。西醫(yī)治療主要依據(jù)肺癌臨床分期和病理分型，而中醫(yī)則強調(diào)證候差異，辨證論治。盡管目前對中醫(yī)治療肺癌的研究已經(jīng)取得一定進展，但仍缺乏真正符合肺癌中醫(yī)藥證治規(guī)律的研究方法。中醫(yī)研究一方面是通過名中醫(yī)的言傳身教，一方面則是通過醫(yī)案整理[3]，探尋其所隱含的規(guī)律[4]。發(fā)掘名中醫(yī)的臨床診療策略，尋找證素之間的差異，通過技術(shù)手段，實現(xiàn)名中醫(yī)經(jīng)驗的可視化與可重復(fù)化，是本文研究的重點。

1 資料和方法

1.1 資料來源 選擇2016年1月至2017年12月我院省級名中醫(yī)錢靜華教授治未病科門診診治的肺癌患者醫(yī)案，收集其中治療肺癌的中藥湯劑，依據(jù)主要診斷以及辨證分型進行整理。藥物名稱以我院中醫(yī)門診系統(tǒng)門診處方原始藥名為準，錄入數(shù)據(jù)制定統(tǒng)一標準，按照處方中診斷（西醫(yī)診斷/中醫(yī)診斷-證候類型）、患者姓名、處方日期、藥品名稱、性味歸經(jīng)、單貼用量、處方貼數(shù)、用量單位、病位、病性等依次錄入系統(tǒng)。

1.2 數(shù)據(jù)分析處理 采用中國中醫(yī)科學院中藥研究所研制開發(fā)的“中醫(yī)傳承輔助平臺”（v2.5）軟件運行的核心算法-關(guān)聯(lián)規(guī)則（Apriori）算法對門診患者癥狀、處方、用藥等進行數(shù)據(jù)分析，分別計算單味藥物、藥對出現(xiàn)的頻次、支持度及置信度，并將頻次結(jié)果進行網(wǎng)絡(luò)可視化分析，形成直觀網(wǎng)絡(luò)圖用以分析探索核心藥團，結(jié)合專業(yè)知識進行解析。證素分析應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，采用主成分分析算法，記錄病案所記載的病位病性出現(xiàn)的頻次，取累積貢獻度＞65%及荷載度0.4以上的病位病性計數(shù)作為訓(xùn)練集進行計算。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)案數(shù)據(jù)初步統(tǒng)計結(jié)果 共收集治療肺癌的中藥處方746首，涉及264種中藥。統(tǒng)計證候頻次分析發(fā)現(xiàn)，肺癌主要證型共6種，即脾腎陽虛型、肺脾氣虛型、肺腎兩虛型、痰濕型、痰熱型和血瘀型。其中，脾腎陽虛型中藥處方213首、肺脾氣虛型204首、肺腎兩虛型169首、痰濕型67首、痰熱型60首、血瘀型（包括氣滯血瘀以及氣虛血瘀）33首。

2.2 各證型用藥頻次統(tǒng)計分析 對746首處方中的藥物頻次進行統(tǒng)計，將各個證型的主要用藥頻次前10位的中藥統(tǒng)計如下。按藥物歸經(jīng)統(tǒng)計，歸肺經(jīng)藥128味（約占48%）、歸腎經(jīng)藥78味（約占30%）、歸胃經(jīng)藥68味（約占25%）、歸脾經(jīng)藥65味（約占24%）、歸肝經(jīng)藥50味（約占19%）、歸心經(jīng)藥20味（約占7%）。見表1。

表1 各個證型的主要用藥頻次（次）Tab.1 Frequency of major medications for each syndrome(times)

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)定“中醫(yī)傳承輔助平臺”（v2.5）軟件“方劑統(tǒng)計”模塊中的關(guān)聯(lián)規(guī)則系數(shù)，即支持度和置信度等。結(jié)果提示，當支持度為20%時（表示該中藥組合出現(xiàn)在至少20%的方劑中），置信度設(shè)置為≥0.9時（A→B，表示當出現(xiàn)A藥時，出現(xiàn)B藥的概率超過90%的藥對），6種證型之間組團分類明確，藥物之間聯(lián)系緊湊，藥物組團上可以清晰展示各個證型藥物主要關(guān)系。見圖1。為了得到每個證型的核心處方，增大支持度以明確使用頻率最高的藥物組合。經(jīng)過多次試驗與分析，最終以支持度為40%所顯示的組團為核心組團，核心藥物功效與證型相符。見圖2。6種證型的核心處方均通過網(wǎng)絡(luò)連接的形式展現(xiàn)出來，包含中藥18味及核心藥對之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，網(wǎng)絡(luò)中的點表示分析的主要因素即藥物，連線表示每一味藥物與周圍藥物關(guān)系的權(quán)重，連線越多代表的關(guān)系越密切，權(quán)重越大。

圖1 支持度為20%時肺癌各個證型的中藥組合Fig.1 Chinese medicine combination of each syndrome type of lung cancer with 20%support

圖2 支持度為40%時肺癌各個證型的中藥組合Fig.2 Chinese medicine combination of each syndrome type of lung cancer with 40%support

2.4 分類用藥的證素分析 中醫(yī)的證素主要指疾病的病位和病性，病位分析提示，肺癌疾病主要分布在肺、胃、脾、肝、腎、心（心包）、腦、骨、經(jīng)絡(luò)等；病性證素則反應(yīng)疾病的本質(zhì)，肺癌病性主要包括火、熱、痰、濕、氣滯、血瘀、陰虛、氣虛、陽虛等。歸納肺癌證素分布類別，導(dǎo)入SPSS 20.0統(tǒng)計軟件-主成分分析版塊，聚類分析結(jié)果得出：746首方劑可基本聚為5類，即陽虛、氣虛、陰虛、痰凝和血瘀，其中痰濕證型與痰熱證型聚為一類，其病位均在肺、脾胃，病性均為痰阻，其余均符合證型分布。

3 討論

3.1 組成中藥的頻數(shù)分析 264種中草藥中，黨參、黃芪的使用頻次最多，黨參、黃芪為益氣扶正的常用藥物[5]。肺癌患者正氣受損，根據(jù)虛證性質(zhì)不同，分為氣虛和陽虛，又根據(jù)虛證臟腑不同，分為肺脾氣虛、肺腎兩虛、脾腎陽虛，其中肺脾氣虛多用黃芪、黨參、茯苓、太子參健脾益氣；而肺腎兩虛重用黃芪、黨參、槲寄生、枸杞子、太子參培土生金；脾腎陽虛又多用炒杜仲、仙靈脾、炒白術(shù)、狗脊、炒續(xù)斷、巴戟天溫補脾腎。從藥物歸經(jīng)分析，歸肺經(jīng)的藥物位居首位，其次是腎、脾胃、肝、心經(jīng)，肺、脾經(jīng)所占比重較大，故說明治療側(cè)重于清肺、健脾，佐以疏肝、補腎、養(yǎng)胃?！锻庾C醫(yī)案匯編》有云：“正氣虛則成巖。”[6]錢師認為中晚期肺癌患者由于病程遷延日久，除了氣虛、氣陰兩虛外，在臟還常常涉及到脾腎陽虛。肺癌患者年輕化趨勢漸明顯，其原因與腎氣衰竭有很大的關(guān)系，很大的原因是先天不足，或者后天過于耗散?！鹅`樞·百病始生》云，“虛邪之中人也……留而不去，則傳舍于絡(luò)脈……留著于脈，稽留而不去，息而成積……上連于緩筋，邪氣淫泆，不可勝論”，說明了腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生的前提和關(guān)鍵是臟腑虛損。

3.2 組成中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和核心處方的降維中藥處方中藥物分布是非隨機的，具有無尺度規(guī)律，通過無尺度網(wǎng)絡(luò)可以將藥物間潛在關(guān)系或規(guī)律進行發(fā)掘[7-8]，因此本研究基于無尺度網(wǎng)絡(luò)分析的方法，選擇合適的支持度、置信度、相關(guān)系數(shù)等進行分析，設(shè)置支持度為20%，置信度≥0.9時，6種證型之間用藥差異較大；當設(shè)置支持度為40%，置信度≥0.9時，每組證型處方規(guī)律進一步降維，組方核心藥物得以呈現(xiàn)。肺癌的病機關(guān)鍵除正虛外，尚有痰凝、氣滯、血瘀、毒結(jié)，針對以上病機，以白花蛇舌草、貓人參、石上柏、石見穿、三葉青、白毛藤等組成基礎(chǔ)方劑，貫穿肺癌治療始終。其中痰熱證用黃芩、茵陳清熱燥濕，痰濕證用黃芪、黨參、茯苓、仙靈脾、生白術(shù)、山藥健脾祛濕，血瘀證用炒山楂、紅花、莪術(shù)、三棱、丹參、炙鱉甲、半枝蓮活血化瘀、軟堅散結(jié)。

3.3 肺癌不同證型之間的共性 肺癌6種證型除脾腎陽虛證外，均涉及一核心藥團，該藥團主要包括：白花蛇舌草、貓人參、石上柏、石見穿、黃芪、三葉青、白毛藤、豬苓、女貞子、陳皮、焦六曲。該方以清熱解毒、補益肝腎、消食化積為主要治則。肺脾氣虛、肺腎兩虛、痰濕、痰熱等證型多見于肺癌早期患者，患者多于體檢發(fā)現(xiàn)毛玻璃結(jié)節(jié)并行早期切除，此類患者正氣虧損較少，尚可耐受清熱解毒之力。脾腎陽虛患者多為化療階段患者，此時患者正虛受邪，肺氣虧損，肺主氣，腎主納氣，肺癌日久常致肺脾腎三臟虧虛，往往舌苔薄白、舌質(zhì)淡胖、脈沉澀，不能耐受清熱解毒之力，多以扶正為本。其次如術(shù)后患者肺氣虛像明顯，如放化療、分子靶向治療之后，予以清熱解毒中藥要適可而止，如白毛藤、石見穿力猛，石上柏及三葉青則相對力弱，應(yīng)根據(jù)實際情況加減。

3.4 依據(jù)證素之間的聚類分析 證素分析結(jié)果得出，證素的聚類分析與依藥材所得到的分類結(jié)果相符，即病位病性一致，可進一步印證證候用藥的中醫(yī)辨證理論。肺癌病位在肺，與脾、腎密切相關(guān)，肺癌患者術(shù)前與術(shù)后皆以虛證或虛實夾雜為主，多伴氣陰兩虛，后多轉(zhuǎn)為陰虛內(nèi)熱或陰陽兩虛，如發(fā)生轉(zhuǎn)移則可發(fā)生氣滯、血瘀、痰凝、毒聚等病理變化。痰瘀互結(jié)是肺癌發(fā)病過程中的重要病機，痰之為物，隨氣升降，無處不到，而瘀是指體內(nèi)血液停滯。其次，氣陰兩虛肺癌患者所占的比例也很多。氣陰兩虛多為肺癌晚期耗散津血過多所致，肺氣虛不能顧護正氣，很容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移與擴散。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的根本原因在于正氣不足，其治療的基本原則也是扶正祛邪。岐伯曰：“不相染者，正氣存內(nèi)，邪氣可干，避其毒氣，天牝從來，復(fù)得其往，氣出于腦，即不邪干?！币虼朔稣钚耙廊皇峭砥诜伟┑闹委熢瓌t[5,9-10]。

綜上所述，錢師治療肺癌注重脾胃功能的保護，以扶正祛邪為本，兼顧對痰、濕、瘀等病理因素的綜合治療。通過數(shù)據(jù)挖掘，可以明確錢師的遣方用藥規(guī)則，有利于闡述中醫(yī)治療肺癌的客觀規(guī)律。對于無手術(shù)指征的腫瘤患者，中醫(yī)主張帶瘤生存，不主張過度治療，因為過度治療常損傷氣血或氣陰，導(dǎo)致正氣不足，而扶正治療可增強機體免疫，提高御病抗邪的能力[11-12]，對于術(shù)后患者則可減少手術(shù)的并發(fā)癥和后遺癥。

最后，證候辨證具有動態(tài)、個體化的特點，對于不同證候群，中醫(yī)處方信息數(shù)據(jù)如中藥種類、性味、歸經(jīng)、功效、劑量等亦有所差異，而不同之處正是療效關(guān)鍵所在[13-15]。從復(fù)雜、多源化的臨床診療數(shù)據(jù)中挖掘治則治法的規(guī)律，以數(shù)據(jù)的形式客觀展示，才可以真正提高醫(yī)學技術(shù)，從而有助于總結(jié)中醫(yī)藥治療肺癌的特點和規(guī)律，讓中醫(yī)治療方案具有可重復(fù)性，有利于更好地傳承、推廣和提高[2,16-18]。