三陰性乳腺癌新輔助治療研究進(jìn)展

何建林， 梅振宇， 盛勇， 殷照才

我國(guó)乳腺癌占惡性腫瘤7%～10%，發(fā)病率逐年上升[1]。乳腺癌分子分型中三陰性乳腺癌(TNBC)分化差，侵襲性高，復(fù)發(fā)率高，占乳腺癌的15.0%～23.8%[2-3]。由于TNBC分子分型異質(zhì)性決定其對(duì)靶向治療及內(nèi)分泌治療不敏感，因而化療在TNBC治療中舉足輕重。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)最早由Frei在1982年提出，指在惡性腫瘤實(shí)施手術(shù)前應(yīng)用化療[4-5]。優(yōu)點(diǎn)在于可一定程度上縮小腫瘤，達(dá)到降期目的，甚至消滅微小轉(zhuǎn)移灶，此外，還可檢測(cè)化療藥物的敏感性，創(chuàng)造更多保乳或者手術(shù)治療機(jī)會(huì)，甚至可獲得病理完全緩解。2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)[6]會(huì)議上提出9個(gè)關(guān)于三陰性乳腺癌報(bào)道，新輔助化療是近年研究熱點(diǎn)。主要因?yàn)門(mén)NBC患者對(duì)新輔助化療更敏感，病理完全緩解率更高[7-8]。除了常用的蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)外，鉑類(lèi)藥物及其他新型靶向治療藥物正在臨床實(shí)驗(yàn)中?，F(xiàn)對(duì)TNBC新輔助化療藥物的研究進(jìn)行概述。

1 蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)藥物

迄今為止，臨床上尚無(wú)明確指南指示，TNBC對(duì)某特定化療藥敏感。因此，在TNBC新輔助化療藥物選擇上主要以傳統(tǒng)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)為主[9]。蒽環(huán)類(lèi)藥物一方面通過(guò)抑制RNA合成發(fā)揮作用，另一方面可直接作用于細(xì)胞膜而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。紫杉類(lèi)藥物通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞基因的穩(wěn)定性抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。研究數(shù)據(jù)表明，TNBC采用蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)藥物的新輔助化療方案與其他類(lèi)型乳腺癌相比，具有更好的療效。研究認(rèn)為，蒽環(huán)類(lèi)藥物加紫杉類(lèi)藥物的無(wú)交叉耐藥方案可提高病理完全緩解率[10-12]。一項(xiàng)納入249例可手術(shù)乳腺癌患者的研究顯示[13]，接受4周期蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物化療后，TNBC組病理完全緩解率為25.9%，明顯高于其他組。

近年來(lái)納米粒白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-P)與劑量密集方案成為了研究熱點(diǎn)。nab-P由于獨(dú)特的運(yùn)輸機(jī)制可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生較高藥物濃度。李曉平等[14]研究了脂質(zhì)體紫杉醇應(yīng)用在TNBC新輔助治療的療效，該試驗(yàn)共納入33例患者，紫杉醇脂質(zhì)體組15例，紫杉醇組18例，病理完全緩解率分別為33.3%、27.7%，兩組患者病理反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。紫杉醇脂質(zhì)體組發(fā)生神經(jīng)毒性、皮疹反應(yīng)及脫發(fā)的概率顯著低于紫杉醇組(P<0.05)。紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在TNBC新輔助化療中療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在脫發(fā)、神經(jīng)毒性、皮疹反應(yīng)的發(fā)生率低于傳統(tǒng)紫杉醇。這種新型制劑較普通紫杉醇療效高，化療后毒副反應(yīng)較輕，目前已逐漸在臨床上應(yīng)用。2015年圣安東尼會(huì)議上報(bào)道，針對(duì)TNBC使用白蛋白紫杉醇組的病理完全緩解率明顯高于普通紫杉醇組，毒副反應(yīng)輕，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。劑量密集方案因?yàn)榭煽s短治療時(shí)間，理論上可獲得更大的抗腫瘤活性，一些試驗(yàn)已在局部晚期及不能手術(shù)患者中進(jìn)行。目前已有研究(CALGB 9741)證實(shí)劑量密集方案使TNBC患者獲益更多[16]。孟祥悅等[17]以120例經(jīng)病理確診為T(mén)NBC的患者為研究對(duì)象，分為劑量密集組、非劑量密集組，分析各組臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示在臨床有效、病理完全緩解方面，劑量密集組均優(yōu)于非劑量密集組。在白細(xì)胞下降、貧血、惡心嘔吐、肝功能損傷、脫發(fā)、心功能損傷方面，劑量密集組發(fā)生率低于或接近非劑量密集組；在神經(jīng)毒性、心肌損傷、關(guān)節(jié)痛方面，劑量密集組發(fā)生率高于非劑量密集組，但所有指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因而部分學(xué)者認(rèn)為劑量密集方案在安全性、延長(zhǎng)無(wú)病生存期和總生存期等方面優(yōu)于非劑量密集方案，毒副反應(yīng)略高于非劑量密集方案，但尚在耐受范圍內(nèi)。因此，同等條件下，劑量密集方案可作為新輔助化療的優(yōu)選方案。雖然劑量密集方案也許發(fā)揮更大的作用，但其毒副反應(yīng)較重，有必要在分子標(biāo)記基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以獲得更有效的針對(duì)性治療。

2 鉑類(lèi)藥物及PARP抑制劑

雖然TNBC對(duì)以蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)為基礎(chǔ)的新輔助化療方案具有較好的反應(yīng)，但長(zhǎng)期用藥仍會(huì)產(chǎn)生一定的耐藥性。在研究和探索更有效的化療藥物過(guò)程中，目前發(fā)現(xiàn)含鉑類(lèi)化療方案在TNBC新輔助化療具有顯著療效。鉑類(lèi)藥物能夠干擾乳腺癌細(xì)胞的DNA復(fù)制，因?yàn)锽RCA1基因與自身DNA修復(fù)通路相關(guān)聯(lián)，而TNBC中BRCA1基因突變率普遍較高。自2006年Garber在圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)上首次發(fā)表使用單藥順鉑治療TNBC可達(dá)到22.0%病理完全緩解以來(lái)，鉑類(lèi)藥物受到廣泛學(xué)者的關(guān)注。Petrelli等[18]研究分析指出，鉑類(lèi)藥物化療組TNBC患者術(shù)后病理完全緩解率增加了2倍。但以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案是否適合未經(jīng)BRCA基因檢測(cè)的TNBC患者目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。2015年有一項(xiàng)對(duì)比GP方案(順鉑吉西他濱)與GT方案(紫杉醇吉西他濱)一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC的隨機(jī)、對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究報(bào)道。該試驗(yàn)共納入240例復(fù)發(fā)初治TNBC患者，大部分使用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物(>80例)和(或)紫杉類(lèi)藥物(>60例)，結(jié)果顯示GP組PFS優(yōu)于GT組，提示在TNBC患者治療中，尤其是對(duì)紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)產(chǎn)生耐藥的患者，GP可作為一線方案。

PARP抑制劑是一種核苷酸切除修復(fù)酶，對(duì)斷裂的單鏈DNA有檢測(cè)及修復(fù)功能。因此，在一些DNA修復(fù)功能下降的細(xì)胞中PARP抑制劑是一種潛在的靶向治療藥物。有研究表明BRCA1基因突變的乳腺癌單用PARP抑制劑有效[19]。另外，BRCA1基因表達(dá)降低的乳腺癌動(dòng)物模型中，PARP抑制劑奧拉帕尼和磷脂酰肌醇3激酶抑制劑(NVP-BKM120)聯(lián)合用藥，腫瘤生長(zhǎng)速度是其單藥應(yīng)用的1/14[20]。在2017年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)上有專(zhuān)家指出，對(duì)于年輕且有BRCA基因突變的TNBC患者，可選擇多西他賽/紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)方案。Calhoun等[21]發(fā)現(xiàn)，對(duì)順鉑敏感的TNBC患者，其病理結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞內(nèi)p53基因陽(yáng)性表達(dá)率低，并且二者呈負(fù)相關(guān)。因此推測(cè)，TNBC患者體內(nèi)p53基因狀態(tài)可能是鉑類(lèi)藥物治療TNBC潛在預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后相關(guān)因子，可能會(huì)成為指導(dǎo)其在NACT治療中的分子標(biāo)志。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑

貝伐單抗是一種抑制腫瘤新生血管形成的抗血管生成藥物。有研究表明，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇對(duì)TNBC患者進(jìn)行化療病理完全緩解率為74.0%，且患者對(duì)聯(lián)合治療表現(xiàn)出較好的耐受性[22]。目前有關(guān)貝伐單抗的臨床研究尚不充分，需進(jìn)一步加強(qiáng)其安全性和有效性研究。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局撤銷(xiāo)其在乳腺癌的應(yīng)用也是因?yàn)榇朔矫嫜芯可胁怀浞?。在使用貝伐單抗過(guò)程中可得出，對(duì)于TNBC臨床治療期最佳時(shí)機(jī)為腫瘤血管形成前，因此，不推薦所有TNBC患者使用此類(lèi)藥物[23]。近年來(lái)有學(xué)者已開(kāi)始著手尋找能夠預(yù)測(cè)貝伐單抗在乳腺癌治療中敏感性的分子標(biāo)志物。

4 抗微血管藥物

伊沙匹隆是一種衍生自天然微管靶向藥物埃博霉素，通過(guò)穩(wěn)定微管及誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。伊沙匹隆分子結(jié)構(gòu)和微管蛋白結(jié)合位點(diǎn)與紫杉類(lèi)完全不同，不易被三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABC transporter)轉(zhuǎn)運(yùn)出腫瘤細(xì)胞外，且治療βⅢ微管蛋白過(guò)表達(dá)的紫杉類(lèi)耐藥性乳腺癌仍有效。在臨床應(yīng)用上，外周神經(jīng)病變?yōu)槠渲饕煻靖弊饔?，發(fā)生率較低，持續(xù)時(shí)間短，大多能得到緩解或消退。

5 結(jié)語(yǔ)

TNBC具有較高的侵襲性且預(yù)后較差，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)療法，目前綜合治療仍以化療為主。在TNBC新輔助化療藥物的選擇上主要以傳統(tǒng)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)為主。新輔助治療給藥模式和方案不同使得TNBC患者臨床獲益有差異，劑量密集方案還在臨床評(píng)估中。鉑類(lèi)藥物及PARP抑制劑在BRCA基因突變的TNBC新輔助化療中表現(xiàn)出較好療效，但因其在化療期間全身毒副反應(yīng)較重，部分患者無(wú)法耐受。目前仍需更多研究來(lái)尋找有效的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)及在治療中選擇合適的給藥模式和劑量。