骨癌痛模型研究進(jìn)展*

張春鵬 周慶輝

（1上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)系，上海200433）

癌癥引起的骨痛(cancer induced bone pain,CIBP)是惡性腫瘤晚期骨轉(zhuǎn)移引起的一種嚴(yán)重的并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道CIBP病人在疾病后期一直經(jīng)歷著中度到重度的疼痛[1]，嚴(yán)重破壞病人的生活質(zhì)量和影響病人的生存狀況。CIBP是一種獨(dú)特而復(fù)雜的慢性疼痛并且機(jī)制不明確[2]，特點(diǎn)有機(jī)械觸誘發(fā)痛和痛覺(jué)過(guò)敏[3]。目前尚無(wú)確切有效的藥物治療，只能通過(guò)對(duì)癥治療來(lái)緩解病人的癥狀，提高病人的生活質(zhì)量。建立可靠的骨癌痛動(dòng)物模型，將有利于研究CIBP的基本作用機(jī)制，對(duì)開(kāi)發(fā)治療CIBP的藥物和方法，彌補(bǔ)臨床經(jīng)驗(yàn)的不足和局限是至關(guān)重要的。骨癌痛模型的建立也經(jīng)過(guò)了漫長(zhǎng)的探索與不斷地革新，本文主要從骨癌痛模型建立的發(fā)展過(guò)程進(jìn)行綜述，希望為骨癌痛的研究提供造模參考。

一、骨癌痛模型建立的研究過(guò)程

骨癌痛模型的建立經(jīng)過(guò)了漫長(zhǎng)的探索過(guò)程。1994年，Kj?nniksen等[4]在裸大鼠脛骨直接穿刺并注入腫瘤細(xì)胞，才成功地制作了腫瘤骨轉(zhuǎn)移模型。1999年，Schwei等[5]首次報(bào)道了小鼠骨癌痛模型。2002年，Medhurst等[6]將同源的MRMT-1大鼠乳腺癌細(xì)胞接種到SD大鼠脛骨上段骨髓腔內(nèi)，成功地建立了骨癌痛大鼠模型。自此，骨癌痛模型建立的方法日漸成熟，并且逐漸完善。

1.小鼠骨癌痛模型

小鼠作為一種重要的實(shí)驗(yàn)工具，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中占據(jù)非常重要的地位。Schwei等[5]切開(kāi)麻醉后的小鼠左腿脛骨膝關(guān)節(jié)，然后用19號(hào)規(guī)格的注射器將20 ml含有1×105個(gè)NCTC 2472纖維肉瘤細(xì)胞的培養(yǎng)液注射到B6C3和C3H/HeJ小鼠股骨遠(yuǎn)端的骨髓腔內(nèi)并密封注射點(diǎn)，誘發(fā)骨肉瘤生長(zhǎng)使骨質(zhì)破壞，從而建立了原發(fā)性骨癌痛模型并且觀察了模型病理破壞情況：在第21天，注射到骨骼周?chē)∪獾哪[瘤因?yàn)橛薪Y(jié)締組織的包裹而并未發(fā)生骨質(zhì)破壞，注射到骨髓腔的腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)使得骨質(zhì)破壞嚴(yán)重，甚至腫瘤穿透骨骼長(zhǎng)到骨外。并且，他發(fā)現(xiàn)模型小鼠與正常小鼠比較，脊髓部分有三種非常大的變化。一是在脊髓L3-L5之間有一種強(qiáng)啡肽的表達(dá)，在L4表達(dá)最明顯。二是在脊髓L3-L5之間c-Fos蛋白的表達(dá)比正常鼠上升，并且c-Fos的表達(dá)與骨破壞的程度呈正相關(guān)。三是骨癌痛鼠手術(shù)同側(cè)的脊髓中出現(xiàn)巨大的星形膠質(zhì)細(xì)胞的增多，并且與骨破壞呈正相關(guān)。Schwei的做法是一種比較成熟的造模方式，采用固定濃度的腫瘤細(xì)胞注射到固定部位，產(chǎn)生的模型穩(wěn)定性好，并且可重復(fù)。

對(duì)造模的腫瘤細(xì)胞的選擇是影響造模是否成功的一個(gè)重要因素。Wacnik等[7]采用C3H/He小鼠，用0.3 ml無(wú)菌胰島素注射器鉆穿跟骨，將2×105個(gè)NCTC2472 纖維肉瘤腫瘤細(xì)胞或者1.5×105個(gè)B16-G3.26 黑色素瘤細(xì)胞注射到跟骨內(nèi)，制造小鼠跟骨骨癌痛模型，對(duì)比兩種腫瘤細(xì)胞對(duì)在造模方面的影響，并對(duì)小鼠進(jìn)行機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏測(cè)試和冷痛覺(jué)過(guò)敏測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然黑色素瘤細(xì)胞使骨和骨膜分離，使骨的邊緣不齊，但是并未對(duì)骨骼造成實(shí)質(zhì)性的破壞；黑色素瘤小鼠并未出現(xiàn)疼痛的現(xiàn)象，也未觀察到小鼠有疼痛的行為表現(xiàn)。而纖維肉瘤的腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生了明顯的骨質(zhì)破壞，動(dòng)物在行為上有明顯的曲爪和跛足等疼痛表現(xiàn)；機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏測(cè)試在第3天出現(xiàn)明顯的升高，在6～15天明顯的高于假手術(shù)組和正常組；在7～16天的冷痛覺(jué)測(cè)試中，模型小鼠在2～4℃的冷板上的疼痛反應(yīng)行為明顯多于假手術(shù)組和正常組。從Wacnik的研究結(jié)果來(lái)看，黑色素瘤在骨癌痛模型的造模中作用并不理想，為后來(lái)的實(shí)驗(yàn)排除了腫瘤細(xì)胞選擇的障礙。Cain等[8]使用 C3H/He 小鼠，將 NCTC 2472纖維肉瘤腫瘤細(xì)胞，用規(guī)格為0.3 ml的無(wú)菌胰島素注射器的一次性針頭手工鉆穿跟骨并注射到里面。結(jié)果發(fā)現(xiàn)纖維瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)導(dǎo)致骨破壞；在第7天和第10天機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏高于假手術(shù)組；該模型在第13天出現(xiàn)冷痛覺(jué)過(guò)敏，在2～3℃的冷板上痛覺(jué)過(guò)敏行為多于假手術(shù)組。在這兩項(xiàng)研究中，研究者對(duì)模型進(jìn)行機(jī)械痛痛敏和冷痛覺(jué)過(guò)敏的評(píng)價(jià)。疼痛評(píng)價(jià)是考察骨癌痛模型建模是否成功的重要指標(biāo)，對(duì)描述模型有重要意義。

早年研究者大多用小鼠來(lái)造模的主要原因是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的細(xì)胞系多來(lái)源于小鼠，但是小鼠體重小，腫瘤細(xì)胞數(shù)量不易掌握。并且在實(shí)施操作方面，由于小鼠的跟骨體積較小，造模過(guò)程中不方便，模型生長(zhǎng)過(guò)程不適宜觀察，所以在小鼠骨癌痛模型的探索中出現(xiàn)了小鼠的脛骨骨癌痛模型。Menéndez等[9]使用C3H/He小鼠，用25號(hào)規(guī)格的針頭鉆入脛骨平臺(tái)，然后用規(guī)格為30號(hào)的漢密爾頓注射器將1×105水平的NCTC 2472纖維肉瘤細(xì)胞注射到脛骨內(nèi)制造骨癌痛模型。Menéndez等人在評(píng)價(jià)該模型的痛覺(jué)時(shí)使用自發(fā)痛活動(dòng)和熱板(55±1℃)，模型組自發(fā)痛覺(jué)活動(dòng)在第1周內(nèi)就發(fā)生了改變，并且在隨后自發(fā)痛覺(jué)活動(dòng)評(píng)分隨著時(shí)間增加，在第三周評(píng)分增長(zhǎng)達(dá)到頂峰，隨后增長(zhǎng)趨緩。熱板測(cè)痛方面，在第一周模型組小鼠的手術(shù)側(cè)和非手術(shù)側(cè)就開(kāi)始出現(xiàn)痛覺(jué)減退；在第2周非手術(shù)側(cè)回歸正常，手術(shù)側(cè)仍舊痛覺(jué)減退；在第3周小鼠手術(shù)側(cè)的這種痛覺(jué)減退現(xiàn)象消失了，小鼠的熱感覺(jué)回到假手術(shù)組水平，模型組在前3周與假手術(shù)組痛覺(jué)減退時(shí)間無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在第4周和第5周，模型組小鼠手術(shù)側(cè)出現(xiàn)顯著的熱痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)，并且與假手術(shù)組比較有明顯的差異。Menéndez等人發(fā)現(xiàn)，在第2周注射納洛酮的小鼠沒(méi)有出現(xiàn)熱痛覺(jué)減退現(xiàn)象，而在第4周注射嗎啡又可以逆轉(zhuǎn)模型小鼠雙側(cè)的熱痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象。在整個(gè)模型中小鼠自發(fā)痛現(xiàn)象在接種后第三周達(dá)到頂峰，熱板測(cè)試則表現(xiàn)出先痛覺(jué)減退后痛覺(jué)過(guò)敏的現(xiàn)象，并且痛覺(jué)減退可以被納洛酮控制，痛覺(jué)過(guò)敏可以被嗎啡逆轉(zhuǎn)，于是研究者認(rèn)為這個(gè)模型出現(xiàn)熱刺激過(guò)敏現(xiàn)象的時(shí)間較晚，在出現(xiàn)熱痛覺(jué)過(guò)敏之前出現(xiàn)了一種阿片受體介導(dǎo)的痛覺(jué)減退。

King等[10]使用C3H/He小鼠，首先將膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)切開(kāi)，然后用X光拍照幫助下，將CCL-11腫瘤細(xì)胞（一種NCTC 2472纖維肉瘤細(xì)胞的克隆細(xì)胞）注射到股骨遠(yuǎn)端的骨髓腔里，最后用汞合金密封傷口，建立小鼠股骨骨癌痛模型。King等使用熱板(52℃)、自發(fā)痛、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)痛和機(jī)械痛閾評(píng)價(jià)此模型，并使用嗎啡進(jìn)行治療觀察效果。模型組熱板測(cè)試直到第12天仍未出現(xiàn)明顯的熱痛覺(jué)過(guò)敏；模型在第12天出現(xiàn)自發(fā)性疼痛，使用嗎啡并沒(méi)有引起假手術(shù)組小鼠的自發(fā)痛，卻增加了癌痛組自發(fā)性疼痛；模型組運(yùn)動(dòng)誘發(fā)疼與假手術(shù)組相比在第12天出現(xiàn)差異，并且在使用嗎啡后的模型小鼠在第10天就出現(xiàn)了與假手術(shù)組有差異的疼痛行為，嗎啡提前了運(yùn)動(dòng)誘發(fā)痛的產(chǎn)生；模型組在第6天出現(xiàn)輕微的機(jī)械痛閾下降，但是與假手術(shù)組沒(méi)有顯著差異，第10天和第12天出現(xiàn)明顯的機(jī)械痛閾下降，與假手術(shù)組比較有明顯的差異，并且在第10天和第12天，此癌痛模型在使用嗎啡后與未使用嗎啡的癌痛小鼠相比機(jī)械痛閾下降，兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。于是King等得出結(jié)論，嗎啡給藥過(guò)程中并非嗎啡劑量越大，給藥時(shí)間越長(zhǎng)越有效。并且他們?cè)趯?shí)驗(yàn)過(guò)程中觀察到嗎啡使用劑量的加大，促使骨癌痛小鼠腫瘤患肢的骨痛、骨質(zhì)疏松和自發(fā)骨折加速發(fā)生。該研究雖然并未能對(duì)骨質(zhì)疏松和骨折進(jìn)行量化，但該實(shí)驗(yàn)為臨床治療骨癌痛中嗎啡的使用提供了新的指導(dǎo)思路。Seong等（Seong等，2005）和Lee等（Lee等，2005）使用肝癌細(xì)胞在C3H/HeJ小鼠身上制作骨癌痛模型，黃東等（黃東等，2008）使用Lewis肺癌細(xì)胞在C57BL/6小鼠股骨內(nèi)建立肺癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移癌痛動(dòng)物模型，從而開(kāi)始了小鼠轉(zhuǎn)移型骨癌痛模型的探索。從最開(kāi)始的纖維肉瘤細(xì)胞建立骨癌痛模型，由于骨組織周?chē)∪庳S富是纖維肉瘤的多發(fā)部位，隨著時(shí)間的增長(zhǎng)，可能會(huì)出現(xiàn)伴發(fā)的腫瘤從而影響實(shí)驗(yàn)，這可能是骨癌痛模型從原發(fā)性骨癌痛模型向轉(zhuǎn)移型骨癌痛模型發(fā)展的原因。

2.大鼠骨癌痛模型

在小鼠骨癌痛模型發(fā)展的過(guò)程中，大鼠骨癌痛模型也得到了長(zhǎng)足的進(jìn)步。與小鼠模型相比，大鼠由于體重的原因，在腫瘤細(xì)胞數(shù)量上可控范圍變大。同時(shí)大鼠骨骼較小鼠粗，造模實(shí)施過(guò)程中方便操作。在腫瘤的選擇上大鼠最早開(kāi)始的是腫瘤轉(zhuǎn)移性模型。Medhurst等[6]用23號(hào)的針頭刺穿雌性SD大鼠脛骨膝關(guān)節(jié)處的骨骺平臺(tái)，深入脛骨5 mm處，然后將同源的3×103和3×104水平的MRMT-1大鼠乳腺癌細(xì)胞接種到脛骨上段骨髓腔內(nèi)，MRMT-1細(xì)胞產(chǎn)生了迅速擴(kuò)張的脛骨腫瘤，使脛骨邊緣造成嚴(yán)重的破壞和骨重塑，建立了一種大鼠脛骨轉(zhuǎn)移型骨癌痛模型。對(duì)模型進(jìn)行機(jī)械誘發(fā)痛和機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏測(cè)試，3×103骨癌痛組的大鼠在第14天出現(xiàn)明顯的機(jī)械誘發(fā)痛，直到第19天機(jī)械誘發(fā)痛不斷增加，整個(gè)實(shí)驗(yàn)中未觀察到對(duì)側(cè)出現(xiàn)機(jī)械誘發(fā)痛，而3×104組的大鼠因?yàn)樯鼱顩r的原因在第16天終止了實(shí)驗(yàn)；3×104組的大鼠在第13天開(kāi)始機(jī)械痛閾顯著低于注射漢克平衡鹽的對(duì)照組，而3×103組大鼠直到第20天才出現(xiàn)痛閾低于注射漢克平衡鹽溶液的對(duì)照組。研究者對(duì)脛骨進(jìn)行骨礦物質(zhì)密度(bone mineral density, BMD)和骨礦物質(zhì)含量(bone mineral content, BMC)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)模型組有嚴(yán)重的骨重塑甚至被腫瘤侵蝕為針狀的外觀。在機(jī)制方面，研究者發(fā)現(xiàn)骨癌痛不同于持續(xù)的炎癥疼痛或者神經(jīng)病理性疼痛，其疼痛發(fā)生時(shí)P物質(zhì)受體發(fā)生了變化，并且在脊髓淺層的c-Fos神經(jīng)細(xì)胞的表達(dá)發(fā)生了明顯的變化。脊髓神經(jīng)化學(xué)的改變和對(duì)原發(fā)性傳入的敏感程度的改變與骨破壞程度和腫瘤生長(zhǎng)的程度呈正相關(guān)。

有研究證實(shí)大鼠在性激素引起的疼痛方面比小鼠表現(xiàn)更明顯（Craft等，2004），為腫瘤細(xì)胞的選擇上做出導(dǎo)向。Zhang等[11]用前列腺癌細(xì)胞構(gòu)建大鼠的骨癌痛模型。研究者將大鼠的脛骨用23號(hào)針頭鉆孔，然后將AT-3.1前列腺癌細(xì)胞系的腫瘤細(xì)胞（3×105個(gè)細(xì)胞）用注入雄性哥本哈根大鼠脛骨骨髓腔內(nèi)，用骨蠟封孔。評(píng)價(jià)此模型的熱痛覺(jué)過(guò)敏、機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏、機(jī)械誘發(fā)痛。結(jié)果，骨癌痛大鼠造模一側(cè)在第15天和19天與假手術(shù)組相比出現(xiàn)明顯的熱痛覺(jué)過(guò)敏；在第13天和第20天骨癌痛組造模側(cè)與假手術(shù)組比較出現(xiàn)明顯的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，骨癌痛組非造模一側(cè)并未出現(xiàn)痛閾下降；在第16天和第20天，模型大鼠造模側(cè)機(jī)械誘發(fā)痛反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，與非造模側(cè)有明顯的差異。并且Zhang等人還在研究中發(fā)現(xiàn)10 mg/Kg的嗎啡比5 mg/Kg的嗎啡更明顯的減少了此模型大鼠的自發(fā)縮足反應(yīng)時(shí)間。Ciantis等[12]采用MLL前列腺癌細(xì)胞（1×107水平）重復(fù)此模型也可成功。

70%的晚期乳腺癌或前列腺癌病人都有骨骼轉(zhuǎn)移，90%死于乳腺癌或前列腺癌的病人都存在骨轉(zhuǎn)移[13]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移對(duì)骨癌痛的研究是非常重要的一方面。在現(xiàn)有的骨癌痛的模型研究中，乳腺癌細(xì)胞建立的骨癌痛模型作為現(xiàn)今最常用的大鼠骨癌痛模型，從腫瘤細(xì)胞的類(lèi)型到腫瘤細(xì)胞的濃度都經(jīng)過(guò)了多年的探索和研究。Mao-Ying等[14]將4×105和4×103水平的Walker 256乳腺癌肉瘤細(xì)胞注入雌性Wistar大鼠脛骨骨髓腔內(nèi)，建立Walker 256乳腺癌的骨癌痛模型，并且評(píng)價(jià)模型的自發(fā)性疼痛、熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械痛敏。該模型4×105組的動(dòng)物在第7天出現(xiàn)跛足等自發(fā)痛現(xiàn)象，4×103組的動(dòng)物在第10天也出現(xiàn)跛足，但是注射腫瘤細(xì)胞多的大鼠跛足行為更嚴(yán)重；兩水平的骨癌痛模型對(duì)熱痛覺(jué)沒(méi)有明顯的疼痛表現(xiàn)；注射4×105水平腫瘤細(xì)胞的癌痛模型在第4天出現(xiàn)明顯的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，而4×103組的大鼠在第6天才出現(xiàn)，并且他們?cè)诖四Ｐ椭羞€觀察到癌痛大鼠非造模側(cè)也出現(xiàn)機(jī)械痛閾下降的現(xiàn)象，此癌痛模型出現(xiàn)鏡像痛現(xiàn)象。嚴(yán)繼貴等（嚴(yán)繼貴等，2007）重復(fù)此造模，發(fā)現(xiàn)隨濃度增加，模型的腫瘤增長(zhǎng)不斷加劇，但是并未提及模型成功最小劑量和大鼠的致死劑量等。Lan等[15]將Walker 256乳腺癌肉瘤細(xì)胞注入雌性SD大鼠脛骨骨髓腔內(nèi)建立了SD大鼠的脛骨癌痛動(dòng)物模型。Doré-Savard等[16]對(duì)乳腺癌的骨癌痛模型在細(xì)胞和注射部位進(jìn)行了改進(jìn)，他們選擇大鼠MRMT-1乳腺癌細(xì)胞，注射部位選擇股骨內(nèi)上髁和收肌結(jié)節(jié)之間。李華艷等（李華艷等，2011）使用MADB-106乳腺癌細(xì)胞重復(fù)此模型，并取得成功。張中軍等（張中軍等，2013）發(fā)現(xiàn)雄性SD大鼠也可用于制作Walker 256乳腺癌細(xì)胞誘發(fā)的骨癌痛模型。

二、討論

癌癥引起的骨痛是癌癥病人中晚期遭受的常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，有文獻(xiàn)顯示癌癥病人在遭受疼痛的同時(shí)還遭受?chē)?yán)重的抑郁和焦慮的情緒[17]。骨癌痛模型的建立為探究其機(jī)制提供了非常好的基礎(chǔ)。骨癌痛由于疼痛難以忍受，所以在機(jī)制方面研究者大多以其疼痛的形成為研究方向，希望得到有效的方法可以控制這種疼痛。在骨癌痛模型中免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)互相作用，癌細(xì)胞產(chǎn)生的PD-L1作用于T細(xì)胞上的PD-1受體，掩飾癌細(xì)胞逃脫免疫機(jī)制[18]。在中樞系統(tǒng)中，下行易化通路和cAMP-PKA通路中多種神經(jīng)遞質(zhì)和炎性成分參與骨癌痛的形成[19,20]。骨癌痛模型的制作時(shí)骨癌痛機(jī)制研究的基礎(chǔ)。

在研究骨癌痛的實(shí)驗(yàn)研究歷程中，研究者首先考慮骨癌痛造模的問(wèn)題。能夠有效并且完整地實(shí)現(xiàn)臨床骨癌痛在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上的重現(xiàn)非常重要。特別是關(guān)于藥物治療方面，動(dòng)物模型為此提供非常理想可靠的依據(jù)。骨癌痛模型的建立經(jīng)過(guò)了相當(dāng)漫長(zhǎng)的時(shí)間，為了模擬臨床病人的狀況，開(kāi)始研究者將腫瘤細(xì)胞應(yīng)用在動(dòng)物身上，隨其生長(zhǎng)直至發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，顯然此方法是不可取的。首先，轉(zhuǎn)移型骨癌痛發(fā)生的時(shí)間難以控制，其次在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中難以控制組間變異，給模型的可重復(fù)性帶來(lái)不便。后來(lái)研究者將腫瘤細(xì)胞在長(zhǎng)骨的股骨和脛骨周?chē)鷩L試造模，由此開(kāi)始了可重復(fù)骨癌痛模型的研究。纖維肉瘤在小鼠骨癌痛模型的應(yīng)用中開(kāi)始的最早，在脛骨中造模和肌肉中造模兩種對(duì)比中，脛骨模型成功。在肌肉中纖維肉瘤雖然形成腫瘤，但是因?yàn)槟[瘤早期有結(jié)締組織包繞，并未對(duì)脛骨骨組織造成破壞，故在之后的造模過(guò)程中大多使用骨蠟等將腫瘤細(xì)胞封閉在骨髓腔中。之后研究者開(kāi)始使用其他部位的腫瘤細(xì)胞建立轉(zhuǎn)移型小鼠骨癌痛模型都取得了成功。在大鼠模型方面，早期并未使用纖維肉瘤細(xì)胞，而是以更易獲得的乳腺癌細(xì)胞為造模材料，不同類(lèi)型的乳腺癌細(xì)胞在各種大鼠的雌性鼠上都獲得成功。后來(lái)發(fā)展為用其他部位的腫瘤細(xì)胞建立骨癌痛模型。直到有研究者開(kāi)始用雄性大鼠嘗試模型獲得成功，骨癌痛模型已發(fā)展的相當(dāng)成熟。在研究中，多種腫瘤細(xì)胞在大鼠和小鼠中建立骨癌痛模型都獲得成功，可推測(cè)骨癌痛模型的建立與腫瘤細(xì)胞的種類(lèi)無(wú)關(guān)，可能與數(shù)量有關(guān)。特別是脛骨模型，脛骨骨髓腔作為培養(yǎng)基建立的骨癌痛模型，完整，易實(shí)現(xiàn)，易重復(fù)。骨癌痛動(dòng)物模型的不斷建立，為研究骨癌痛的機(jī)制及其止痛和治療提供了有效的載體。