貝伐珠單抗聯(lián)合化療在結(jié)直腸癌中的研究概況

李曉旭，榮 斌，張金迪，郭尚敬*

（聊城大學(xué)1.藥學(xué)院；2.生命科學(xué)學(xué)院，山東 聊城 252000；3．軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，國家北京藥物安全評價研究中心，北京 100850）

1 貝伐珠單抗概述

貝伐珠單抗又被稱為安維汀，是由羅氏公司研發(fā)的一種單克隆抗體，在2004 年通過了美國 FDA 的批準，并在美國獲得上市，是目前世界上第一個被用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物。其作用機制主要是特異性的與VEGF結(jié)合來抑制血管內(nèi)皮生長因子的生成，阻斷腫瘤營養(yǎng)供給，通過抑制腫瘤細胞的生長以達到“餓死”腫瘤的目的。目前，貝伐珠單抗已經(jīng)被批準用于晚期結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、腎癌、非小細胞肺癌等多種晚期腫瘤的治療，為了進一步提高臨床用藥安全性，通常會與常規(guī)化療藥物聯(lián)用以達到消滅腫瘤的目的。據(jù)報道，貝伐珠單抗結(jié)合化療藥物，在一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，他們的總生存率可延長近5個月；在二線治療階段，患者的總生存期大約可延長2個月，這與常規(guī)化療相比不僅延長了其生存期，而且還提高了癌癥患者的生存質(zhì)量。

貝伐珠單抗于2010年在我國批準上市并開始用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，它主要通過改變腫瘤內(nèi)血管和降低間質(zhì)壓力以增加化療藥物的傳送發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[1]。經(jīng)過多次臨床試驗，貝伐珠單抗聯(lián)合化療手段已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線、二線治療的首選，并且已經(jīng)取得了顯著的療效。例如伊立替康聯(lián)合5-FU/LV[2]以及奧利沙伯聯(lián)合5-FU/LV再聯(lián)合貝伐珠單抗，使患者的總生存期和無進展生存期均得以明顯延長，使用奧利沙伯聯(lián)合卡培他濱再聯(lián)合貝伐珠單抗和僅僅使用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱可以更好地提高癌癥患者的PFS。

2 貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌中的作用

結(jié)直腸癌屬于世界范圍內(nèi)的高發(fā)性惡性腫瘤，治愈困難且極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，發(fā)病率占全球癌癥的第三位[3]一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移現(xiàn)象其預(yù)后效果極差，這也是治療失敗的原因之一。之前，傳統(tǒng)的抗癌藥物主要作用于細胞分化和DNA的復(fù)制，雖然可以達到一定療效，但通常伴隨各種各樣的并發(fā)癥。21世紀，隨著對抗腫瘤藥物的不斷研究和分子生物學(xué)的發(fā)展，全球抗體藥物迅猛增長[4]，人們逐漸意識到細胞癌變的本質(zhì)是信號傳導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致細胞無限增值，研發(fā)熱點也開始從細胞毒藥物轉(zhuǎn)向抗腫瘤分子的靶向治療，抗腫瘤靶向藥物因其良好的臨床表現(xiàn)和極佳的生物靶向性，穩(wěn)居抗腫瘤藥物的前三位[5]。

貝伐單抗是FDA批準的第1個治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的重組人VEGF 抗體，其臨床效果顯著，它作為一種抗腫瘤靶向藥物，在結(jié)直腸癌中可以精確地抑制VEGF的生物活性，通過特異性的阻斷血管內(nèi)皮生長因子，使腫瘤血管退化，持續(xù)破壞已經(jīng)存在的新生血管網(wǎng)由此來抑制新生血管的生成，這樣也就可以使化療藥更容易地釋放到腫瘤內(nèi)部以發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。同時，貝伐珠單抗還能抑制內(nèi)皮干細胞的補充，改善腫瘤缺氧的環(huán)境，以減少對VEGF分泌的刺激，從而抑制新生血管的形成。以貝伐珠單抗為代表的分子靶向藥物為晚期結(jié)直腸癌患者帶來新的曙光。1985年～2005年，1368例不同程度的結(jié)直腸癌患者的5年生存率分別為90.1%（Ⅰ期），72.6%（Ⅱ期），53.8%（Ⅲ期）和10.4%（Ⅳ期）[6]。目前，貝伐珠單抗聯(lián)合化療已被確認為是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌典型的治療模式。

3 貝伐珠單抗聯(lián)合化療在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中的優(yōu)勢

常規(guī)化療的目的是殺死可以無限增殖且快速轉(zhuǎn)移的癌細胞，但由于藥效遍布全身，他們也會侵襲正常的細胞組織，比如骨髓里的血細胞及消化道和毛囊里的細胞。導(dǎo)致患者毛發(fā)脫落等一系列并發(fā)癥，還會損害心臟、腎臟、肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)的細胞，某些毒副作用甚至?xí)赡軐θ梭w器官造成永久性的傷害；另外，有些化療手段會引起滯后反應(yīng)，可能多年后才顯示出第二癌癥。而在化療中加入貝伐珠單抗與單純化療相比不僅可以減少毒副作用的發(fā)生而且還能明顯延長轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的腫瘤無進展生存期。來自美國的歐洲工業(yè)技術(shù)研究以及納入了包括歐洲、加拿大和澳大利亞多個中心的BEAT研究等均提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于一線治療給患者帶來了生存獲益，中位無進展生存期在9.9～10.8個月，mOS達到22.7～25.5個月[7]。德國多中心共納入1777例晚期結(jié)直腸癌患者的觀察研究，經(jīng)長達4年的隨訪，結(jié)果提示奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗和伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗兩組的中位無進展生存期分別為10.6個月和10.4個月[8]。這表明使用貝伐珠單抗確實可以提高患者的生存期。

貝伐珠單抗在保證療效的情況下還能提高患者的生活質(zhì)量，最大程度的延緩病情的持續(xù)惡化，它可作用于疾病的三個階段：在前期，當藥物作用于腫瘤細胞時，可導(dǎo)致腫瘤血管退化，從而減小腫瘤體積；中期階段，可以讓存活的形態(tài)紊亂且管壁通透性強的腫瘤血管逐漸趨向正?；?，將化療藥物更有效地傳遞進腫瘤組織內(nèi)部，增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性；后期，貝伐珠單抗可進一步抑制和腫瘤相關(guān)的血管新生[9]。總之，貝伐珠單抗聯(lián)合化療手段在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中優(yōu)勢明顯，不論是在哪一治療階段均可使患者從中獲益，尤其是在一線以及維持治療的患者中效果更加明顯，且不良反應(yīng)可以耐受。

4 貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌治療中的不良反應(yīng)

4.1 高血壓

高血壓是貝伐珠單抗治療中最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)病率極高，約占總發(fā)生率的8%～67%[10]，其中3級以上高血壓的發(fā)生率為5%～18%。同時高血壓也是心血管疾病和腎功能衰竭的主要危險因素，但目前臨床研究中，并無因高血壓致死的病例報道。發(fā)生機制可能與貝伐珠單抗抑制VEGF從而導(dǎo)致血管阻力增加、血管壁通透性增加相關(guān)。還有人認為因貝伐珠導(dǎo)致的高血壓的發(fā)病率可能與年齡大小相關(guān)，隨著年齡增長發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢；另有研究表明，血管內(nèi)皮生長因子可以促進內(nèi)皮細胞產(chǎn)生前列環(huán)素和一氧化氮來舒緩血管從而發(fā)揮維持血壓的作用，通過抑制VEGF可以導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。目前為止，貝伐珠單抗導(dǎo)致高血壓的確切機制尚不明確，有待進一步研究。

一般來說，由貝伐珠單抗而引發(fā)高血壓的情況，患者完全可以根據(jù)自己的身體狀況采取相應(yīng)的措施。首先，患者可以口服一些降壓藥，如卡托普利、氨酰心安、吲噠帕胺等以對高血壓進行充分抑制。對于使用降壓藥無效或者引發(fā)其它更嚴重現(xiàn)象的患者應(yīng)立即停止繼續(xù)使用貝伐珠單抗進行治療。而對于有過高血壓病史的患者要遵醫(yī)囑，在使用此藥之前要做好血壓監(jiān)測，如果血壓一直保持平穩(wěn)則可繼續(xù)使用。

4.2 蛋白尿

蛋白尿也是貝伐珠單抗的主要不良反應(yīng)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組蛋白尿發(fā)生率約為26.5%[11]，單純化療組的蛋白尿發(fā)生率約為21.7%[12]，而嚴重的蛋白尿病例非常少。通常有高血壓病史的患者患蛋白尿的幾率會有所增加，發(fā)病機理可能與貝伐珠單抗會導(dǎo)致腎小球細胞增值能力降低、通透性增加、腎小球濾液中蛋白質(zhì)濃度增加從而導(dǎo)致了腎小管功能障礙，引發(fā)蛋白尿的產(chǎn)生。因此，有研究認為貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生的原因可能與腎臟對蛋白的濾過功能有關(guān)。腎臟是人類的重要器官，藥物及代謝物排泄，學(xué)鹽濃度調(diào)解都需要通過腎臟進行。因此，患者在使用貝伐珠單抗之前一定要進行腎臟功能監(jiān)測以免發(fā)生不必要的危險。

4.3 血栓形成

貝伐珠單抗作為一種單克隆抗體，可阻斷血管生成的起始過程，從而明顯提高患者腦血管疾病、心絞痛、心肌梗死等危險性疾病的發(fā)生，這也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的原因之一。其可能的機制是貝伐單抗導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞凋亡且抑制了內(nèi)皮細胞的再生，嚴重破壞了血管的完整性，進而使血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露并與多種細胞因子聚集，最終引發(fā)血栓形成；貝伐單抗還可促進腫瘤組織釋放大量的促凝血物質(zhì)和致炎細胞因子，導(dǎo)致血管損傷和原位血栓形成。血栓又可分為動脈和靜脈血栓兩種，對于靜脈血栓栓塞達到四級以上或者發(fā)生動脈血栓栓塞的患者應(yīng)立即停用此藥物，可換用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康進行治療。此外，在實際的臨床應(yīng)用中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的毒副作用還包括皮疹、下頜骨壞死、肝腎功能損害等，但是并不影響治療進程，且患者的耐受性良好。

綜上所述，貝伐珠單抗引起的嚴重不良事件發(fā)生率相對較低，但是對極少數(shù)患者，動脈血栓等不良事件可能是致命的，需引起足夠重視。在臨床應(yīng)用中必須全面評估，準確預(yù)測其抗腫瘤療效與可能發(fā)生的不良反應(yīng)風(fēng)險，做好監(jiān)測和預(yù)防，盡可能避免不良反應(yīng)的發(fā)生，使貝伐珠單抗在腫瘤治療中更好的為患者帶來生存獲益。

5 結(jié) 論

當前，在中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升的現(xiàn)狀下，貝伐珠單抗作為世界上首個批準的VEGF抗體，已經(jīng)從根本上改變了我們傳統(tǒng)的抗癌模式。貝伐珠單抗聯(lián)合化療的臨床應(yīng)用也給患者帶來了顯著療效，而且毒副作用發(fā)生率較低，大部分患者的不良反應(yīng)為輕到中度，且患者的耐受性相對較好。這不僅提高了患者的無進展生存期，而且總生存期也有所延長，使患者看到了新的曙光。但是，與其他抗腫瘤藥物相比，貝伐珠單抗所獨有的不良反應(yīng)也應(yīng)該引起我們的足夠重視，對有高血壓、蛋白尿、血栓病史的患者一定要提前做好檢測，謹慎使用。由于當前的研究結(jié)果尚未證實貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療中能否改善患者的預(yù)后情況。因此，在未來的研究中還需要進一步探究不同靶向治療藥物的最佳治療模式，更深入的認識腫瘤血管的特性從而發(fā)現(xiàn)有效并且特異性的檢測指標，再通過臨床研究加以驗證，以實現(xiàn)對結(jié)直腸癌的治療效果的準確預(yù)測，爭取可以更快速精確的打擊腫瘤細胞而又能盡量避免對其它組織器官的損害。