維生素D在系統(tǒng)性血管炎中的作用研究進展

張麗君，劉祎琪，焦依琳，王 天*

（1．首都醫(yī)科大學(xué)2014級臨床醫(yī)學(xué)，北京 100000；2．首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100000）

VD是人類生命必須的營養(yǎng)素之一，機體通過自身合成及從食物中獲取，體內(nèi)的VD先后在肝和腎中進行兩次羥基化，形成它的活性形式—1，25二羥維生素D3[1，25-（OH）2D3]。1，25-（OH）2D3與細胞核內(nèi)的維生素D受體（VDR）結(jié)合，誘導(dǎo)與由視黃酸激活的X受體的異二聚化，再與響應(yīng)VD的基因啟動子區(qū)域中特定DNA序列元件（VDRE）結(jié)合，誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控許多蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮VD的免疫調(diào)節(jié)作用[1]。除非特指，下文中所述VD均指1，25二羥維生素D3。

1 VD的免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 VD對固有免疫的調(diào)節(jié)作用

（1）VD對單核巨噬細胞的作用。VD對單核巨噬細胞的調(diào)節(jié)是其免疫調(diào)節(jié)作用的核心部分。VD與單核細胞的VDR結(jié)合，上調(diào)CD14的表達，而感染后階段又通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制下調(diào)TOLL樣受體2（TLR2）和TLR4的表達[2]。Ojaimi等發(fā)現(xiàn)，VD缺乏患者只有當(dāng)VD水平達到一定水平時才能刺激TLR2表達增加，而當(dāng)無感染者VD水平較低時，TLR2的表達下降、腫瘤壞死因子（TNF）及白細胞介素（IL）-6表達增加。VD還能使單核細胞處于低反應(yīng)的狀態(tài)，可能在感染后期起到阻止過度炎癥反應(yīng)的作用。另一方面，VD可促進單核細胞分化為巨噬細胞，增加巨噬細胞表達抗菌肽，增強巨噬細胞趨化和識別、吞噬、消化病原微生物的能力。VD還可以下調(diào)單核細胞鐵調(diào)素的表達，減少細胞中的鐵濃度，限制病原體在細胞中的增殖。（2）VD對樹突狀細胞的作用。VD可以抑制單核細胞向樹突狀細胞分化，同時又能阻止幼稚樹突狀細胞向成熟樹突狀細胞分化[3]，抑制樹突狀細胞的抗原提呈作用。研究顯示[4]，VD可以造成核因子NF-κB表達的下降，減少IL-12的分泌和增加IL-10的產(chǎn)生。

1.2 VD對獲得性免疫的調(diào)節(jié)作用

（1）VD對T細胞的作用。休眠狀態(tài)的T細胞不表達VDR，活化的T細胞才可以表達VDR。VD直接作用于活化的T細胞時，可以抑制其增殖，但VD對CD8+T細胞增殖的抑制能力弱于對CD4+T細胞的作用，而VDR卻可以在CD8+T細胞中高表達，因而可以推測VD對CD8+T細胞有潛在作用，但作用機制尚不明確[5]。VD能通過抑制PKCδ/EPK通路促進CD11a、CD70、CD40L的DNA甲基化，從而抑制CD4+T細胞活化。VD還可以促進CD4+T細胞分化時偏向Th2細胞[6]，抑制Th1淋巴細胞增殖并減少其分泌干擾素（IFN）、IL-2及TNF等促炎因子，促進Th2增殖并上調(diào)IL-4和IL-10等抗炎性細胞因子的表達。VD還能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的生成，通過Treg抑制多種免疫細胞的成熟和增殖，從而抑制免疫反應(yīng)。此外，VD可以抑制Th17的分化、維持和轉(zhuǎn)錄[7]；可以在體內(nèi)減少IL-17的分泌，從而使機體避免產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)[7-8]；可以抑制IL-21、INF-γ的產(chǎn)生，誘導(dǎo)T細胞表達細胞毒性T細胞抗原。（2）VD對B細胞的作用。VD可以通過Th2細胞間接作用于B細胞，抑制B淋巴細胞的增殖和免疫球蛋白的產(chǎn)生[9]，還能通過活化的B細胞表達的VDR介導(dǎo)直接抑制B細胞，促進其凋亡，也可以促進B細胞向記憶細胞分化。

2 VD在系統(tǒng)性血管炎中的作用

2.1 VD與TAK

根據(jù)Fatma等對36例TAK患者的研究，TAK患者血清中VD水平顯著下降，且VD水平與紅細胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白等疾病活動指標(biāo)之間沒有相關(guān)性，與年齡、是否手術(shù)、是否有難治性疾病也沒有關(guān)系。VD抑制患者T細胞增殖，而且對Th1細胞的抑制作用強于Th2[10-11]。VD可以降低Th1細胞的活性，減少IL-2、IFN-γ的分泌，上調(diào)Th2細胞活性，增加IL-5、IL-10的產(chǎn)生，導(dǎo)致Th2樣反應(yīng)。VD會抑制IL-6的表達，在大血管炎中抑制Th17細胞主要細胞因子的表達。Fatma等的研究雖然揭示了TAK與VD有相關(guān)性，但研究的局限性在于樣本量小，而且未提及太陽輻射對實驗結(jié)果的影響，所以并不能完全闡明VD對TAK患者的作用。

2.2 VD與BD

在BD發(fā)病過程中，Th1型免疫反應(yīng)占優(yōu)勢，Th2和Th17參與其發(fā)病，而VD在BD患者中可以通過樹突狀細胞抑制Th1、Th17型免疫反應(yīng)。此外，BD患者血漿中VD水平普遍比健康人低，且VD水平與單核細胞表面TLR2、TLR4水平呈負(fù)相關(guān)，而活動期BD患者單核細胞表面TLR2、TLR4表達增加，說明VD水平與BD可能存在相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，VD缺乏的BD患者補充VD后血管內(nèi)皮細胞功能有所改善。但因為內(nèi)皮功能障礙在疾病進展中不起主要作用，且VD可以改善非BD患者的血管內(nèi)皮功能，另外研究的隨訪時間也不足以檢測臨床效果，所以VD對BD的治療作用并不確定。

2.3 VD與GCA

目前尚無針對VD與GCA相關(guān)性的研究。但在GCA發(fā)病機制的研究中發(fā)現(xiàn)，在IL-12作用下CD4+T細胞分化成Th1細胞，在IL-23作用下分化為Th17細胞。Th1細胞產(chǎn)生的IFN-γ有活化巨噬細胞的作用，巨噬細胞活化后又釋放促炎細胞因子，進一步擴大炎癥反應(yīng)強度[12]。而VD可以降低IL-12、IL-23的分泌；能抑制Th1型細胞增殖，使其分泌IFN-γ減少；還會抑制Th17細胞免疫反應(yīng)，減少促炎癥因子IL-17的分泌。所以可以推測，VD對GCA可能有一定的作用。

總的來說，在自身免疫調(diào)節(jié)中，VD通過胞內(nèi)VDR介導(dǎo)增強或抑制固有免疫，抑制獲得性免疫。所以大部分學(xué)者認(rèn)為，在一定程度內(nèi)補充VD及其衍生物對于自身免疫性疾病可能有控制作用。VD作為新型免疫調(diào)節(jié)劑，為自身免疫性疾病的預(yù)防和治療提供了新的思路。