長期背根神經(jīng)電刺激可有效治療慢性神經(jīng)病理性疼痛：一項真實世界、單中心臨床研究

一、介紹

自1967年Shealy首次發(fā)表了刺激脊髓背柱使疼痛減輕的臨床報告以來，脊髓電刺激(spinal cord stimulation,SCS)已廣泛應(yīng)用于慢性疼痛綜合征的治療，如復(fù)雜性局部疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)、腰背部術(shù)后疼痛綜合征(failed back surgery syndrome,FBSS)。且大量可靠的證據(jù)表明SCS的治療效果要明顯優(yōu)于內(nèi)科治療、二次脊柱手術(shù)治療和物理療法。

但SCS也有一定的局限性，首先其無法完全覆蓋身體上的一些特定區(qū)域（如腹股溝、上肢和軀干），其次對于某些病人來說，SCS產(chǎn)生的異常感覺范圍太廣，遠遠超出疼痛區(qū)域。周圍神經(jīng)電刺激(peripheral nerve stimulation,PNS)可以用來精確覆蓋SCS難以涉及的區(qū)域，但它的缺陷在于需通過手術(shù)來探查病變的周圍神經(jīng)，且不能避開運動神經(jīng)而選擇性地刺激感覺神經(jīng)，可能會造成不必要的肌肉顫動。背根神經(jīng)電刺激理論上可以解決這些問題。因為其可將異常感覺局限于一個皮節(jié)區(qū)，提供更精確的鎮(zhèn)痛范圍，同時又保留了SCS的耐久性和易操作性。而且脊神經(jīng)后根的刺激閾值要低于背柱，所以DNRS可延長刺激器的電池壽命，并減輕刺激所產(chǎn)生的副作用。

有關(guān)DNRS的臨床研究近些年才出現(xiàn)。Weigel等對3位病人的前瞻性研究表明，DNRS均在植入后3個月內(nèi)失效，但因樣本量過小其結(jié)論并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。已有病例報告表明DNRS可成功治療糖尿病神經(jīng)病變，間質(zhì)性膀胱炎及帶狀皰疹后神經(jīng)痛。一項多中心回顧性研究證實背根神經(jīng)節(jié)刺激可有效治療慢性疼痛。DNRS不但具有與之類似的皮節(jié)特異性，且不需要專用電極，可覆蓋多條神經(jīng)根，還能夠在術(shù)中與SCS互相轉(zhuǎn)換，所以我們認為DNRS與背根神經(jīng)節(jié)刺激相比具有一定的優(yōu)勢。盡管如此，目前尚未出現(xiàn)可靠的證據(jù)來證實DNRS的長期療效，因此我們對2011年7月1日至2013年10月31日之間于本院接受DNRS或SCS治療的病人進行了前瞻性研究。

二、研究設(shè)計

1.研究對象的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18周歲以上，藥物治療、心理治療、物理治療、神經(jīng)阻滯等保守治療無效，需行SCS或DNRS治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括無法操作SCS系統(tǒng)中的相關(guān)組件者、凝血障礙病史、精神疾病活動期或存在其他影響疼痛感知的因素、無法評估治療結(jié)果、妊娠期或計劃妊娠以及預(yù)期壽命少于一年者。

2.試驗過程

在行永久植入術(shù)之前，首先進行為期3周的篩選測試，觀察病人疼痛緩解程度，以及能否耐受刺激的副作用。視覺模擬評分減少50%以上，或生活質(zhì)量有顯著提升者可進行永久性植入，在測試電極摘除和行永久植入術(shù)之間需要至少2周的洗脫期。除電極位置外，兩組病人的試驗方案均相同。刺激方式的選擇基于醫(yī)生的臨床評估和術(shù)中刺激測試的結(jié)果。

3.數(shù)據(jù)采集和分析

疼痛程度通過VAS評估；生活質(zhì)量通過SF-36量表評估，并以加拿大量化標(biāo)準(zhǔn)計算總分。前瞻性評估的時間點分別為：篩選測試前，篩選測試期間，永久植入前，術(shù)后第3、6和12個月，此后每年一次。每組變量均進行單變量分析，以檢驗其與刺激方式的關(guān)聯(lián)性。配對t檢驗用于連續(xù)變量分析，PearsonX2統(tǒng)計用于分類變量分析，Wilcoxon秩和檢驗用于非參數(shù)變量分析。對于分類變量，計算未校正優(yōu)勢比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)，若四格表中至少有一個單元格的理論頻數(shù)小于5，則通過Fisher精確檢驗得到P值。所有的統(tǒng)計學(xué)檢驗均以α = 0.05為顯著性水平，并采用雙尾P值。應(yīng)用SAS?9.2 (SAS Institute,Cary,NC)統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。

三、結(jié)果

1.研究對象

對132名符合納入條件的病人進行篩選測試，行 DNRS 41例、SCS 82例、DNRS + SCS 9例。共有76位病人行永久植入術(shù)，其中DNRS 26例、SCS 47例，DNRS + SCS 3例。在隨訪期間，SCS組有3例、DNRS + SCS組有1例病人選擇將永久植入裝置拆除。由于DNRS + SCS組的樣本量過小，所以我們未將其納入后續(xù)的分析。DNRS組與SCS組病人的年齡、發(fā)病時間、性別比例、VAS評分以及就業(yè)率均無顯著差異。疼痛部位被劃分為上肢、下肢、腹股溝區(qū)（包括腹部）和其他部位（背部、胸部等）。疼痛診斷分為CRPS、FBSS、中樞性神經(jīng)病理性疼痛、未特指的神經(jīng)病理性疼痛和其他慢性疼痛（帶狀皰疹后神經(jīng)痛、間質(zhì)性膀胱炎、陰部神經(jīng)痛及腰痛血尿綜合征）。DNRS組病人的疼痛部位以上肢和腹股溝為主，診斷多為未特指的神經(jīng)病理性疼痛。然而，在SCS組中65%的病人為下肢痛，且診斷為CRPS，F(xiàn)BSS和未特指神經(jīng)病理性疼痛的例數(shù)相近。DNRS組與SCS組的電極放置部位也有明顯差異，SCS組主要放置在胸椎區(qū)域，而DNRS組多在頸椎和腰椎區(qū)域。

2.疼痛緩解程度

DNRS組和SCS組術(shù)前的平均VAS評分分別為7.7 (95%CI 7.2-8.2,SD 1.4) 和7.7 (95%CI 7.3-8.0,SD 1.2)。12個月后，DNRS組的平均VAS評分降至4.4 (95%CI 3.1-5.7,SD 2.6)，SCS組的平均VAS評分降至3.6 (95%CI 2.7-4.4,SD 2.6)。在術(shù)后的連續(xù)評估中，兩組病人的VAS評分較術(shù)前相比均有顯著性差異，DNRS組與SCS組之間相比無顯著性差異。我們用疼痛緩解程度來評估病人對治療的反應(yīng)，VAS評分降低＞ 50%為敏感，VAS評分降低30%～50%為部分敏感，VAS評分降低＜ 30%為不敏感。兩組均有近一半的病人對治療比較敏感，疼痛緩解＞ 50%（DNRS組47%，SCS組51%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義）。

3.次要結(jié)果

在對生活質(zhì)量的術(shù)前評估中，兩組病人的各項評分均明顯低于正常值。12個月后兩組病人的各項評分均有所提高，DNRS組病人在精神健康(P= 0.048)、情感職能(P= 0.04)，精力(P= 0.04)方面的改善程度高于SCS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。12個月后兩組體能總分的提升值相近，但DNRS組精神總分的提升值明顯高于SCS組。

DNRS組與SCS組術(shù)前的每日嗎啡等效劑量分別為158 (SD 258)和300 (SD 449)。12個月后，兩組平均MEDD分別為DNRS 137 (SD 234)和SCS 259 (SD 482)。病人服用阿片類藥物的劑量范圍很寬泛，7例服用美沙酮鎮(zhèn)痛的病人（SCS組6例，DNRS組1例）其平均MEDD甚至到達了1317（SD 715），這種極端值的存在可能會造成平均值的扭曲，使其不具有代表性，所以我們將MEDD的隨訪數(shù)據(jù)分為四類：從未服用止痛藥物、劑量增加、劑量減少和劑量不變。DNRS組20位可了解到12個月后用藥情況的病人中，從未服用鎮(zhèn)痛藥物者6例，劑量下降者11例（比術(shù)前平均減少67%），劑量增加者3例。在SCS組的35位病人中，未服用止痛藥物者5例，劑量下降者16例（比術(shù)前平均減少70%），劑量無變化者3例，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

術(shù)前兩組病人的就業(yè)率分別為DNRS組28%，SCS組23%。術(shù)后12個月內(nèi)，DNRS組有1/8的病人，SCS 組有2/15的病人恢復(fù)正常工作。兩組病人對治療均有極高的滿意度，DNRS組為91% (10/11)，SCS組為100% (20/20)，且均表示愿意向朋友推薦該療法。在臨床療效的總體評價中，兩組得分均略大于2分（1分表示顯著好轉(zhuǎn)，7分表示嚴(yán)重惡化）。

4.并發(fā)癥及翻修手術(shù)

在篩選測試階段，最常見的并發(fā)癥是局部感染和電極移位。行永久植入術(shù)后，腦脊液漏較為多見（DNRS組12%、SCS組15%）。DNRS組中31%的病人需要行翻修手術(shù)（12%行2次以上），SCS組為45% (21%行2次以上),兩組間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。常見的翻修原因為電極移位、調(diào)整異常感覺的覆蓋區(qū)域、電極斷裂或其他設(shè)備故障。

四、討論

目前已有多項隨機對照研究、回顧性研究和系統(tǒng)綜述肯定了SCS的長期療效。然而，在本試驗之前尚未出現(xiàn)證明DNRS療效的可靠證據(jù)。本研究證實了DNRS可以長期有效地緩解疼痛，提高病人生活質(zhì)量，減少藥物服用劑量。我們發(fā)現(xiàn)DNRS組和SCS組在隨訪期間的VAS評分相似，且12個月后，兩組VAS評分降低＞ 50%的病人比例相近，即表明在本試驗中DNRS與SCS具有相似的療效。

神經(jīng)病理性疼痛可影響生理機能、情感、社會功能和總體生活質(zhì)量。在本研究中，兩組病人術(shù)前SF-36的各項評分均明顯低于正常值，且兩組之間沒有顯著性差異。12個月后，DNRS組與SCS組的SF-36評分均有所改善，DNRS組精神總分的提升顯著高于SCS組。

在本研究中，DNRS組術(shù)前的平均MEDD要低于SCS組，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。12個月后，兩組病人的服藥劑量均明顯減少。

顱外神經(jīng)調(diào)節(jié)是一種非常安全的治療方法，其常見的并發(fā)癥為電極移位(13.2%)，電極斷裂(9.1%)和感染(3.4%),較少見的并發(fā)癥包括電池故障、腦脊液漏相關(guān)性頭痛、植入設(shè)備引起的疼痛、過敏反應(yīng)和脊髓硬膜外血腫。我們未觀察到DNRS組和SCS組在感染、腦脊液漏及翻修手術(shù)的發(fā)生率上有顯著性差異。

五、作用機制

盡管對SCS的研究已將近50年，但其作用機制尚未完全明了，目前許多學(xué)者認為“門控理論”是SCS作用的主要理論依據(jù)?！伴T控理論”認為疼痛的傳遞是由位于膠狀質(zhì)（脊髓背角Ⅱ?qū)樱┑闹虚g神經(jīng)元調(diào)控的，中間神經(jīng)元像門一樣，開放或阻斷痛覺信號進入大腦。小神經(jīng)纖維（無髓鞘的C類纖維及直徑較細、有髓鞘的Aδ纖維）的興奮可以使閘門打開，直徑較粗的Aβ纖維興奮則使閘門關(guān)閉。SCS對Aβ纖維的刺激增強了抑制性中間神經(jīng)元向上級中樞的信號傳導(dǎo)，進而緩解和阻斷疼痛感覺。但門控理論也有一定的局限性，即不能解釋為什么SCS不能用于治療急性傷害性疼痛和慢性非神經(jīng)病理性疼痛，以及在SCS關(guān)閉后仍存在的鎮(zhèn)痛作用。

SCS停止后，其對病人的鎮(zhèn)痛作用仍會持續(xù)一段時間。這種現(xiàn)象與刺激導(dǎo)致中樞釋放某些神經(jīng)遞質(zhì)，造成長時間的痛覺緩解有關(guān)。動物實驗表明γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)元密切參與了SCS的鎮(zhèn)痛機制，在大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中，SCS可使脊髓背角的γ-氨基丁酸(GABA)分泌增多，興奮性氨基酸-谷氨酸及天冬氨酸分泌減少。此外，有研究證實給予大鼠無效應(yīng)劑量的GABA-B受體激動劑巴氯芬可增強SCS的鎮(zhèn)痛效果，給予無效應(yīng)劑量的GABA-B受體拮抗劑5-氨基戊酸則可抑制SCS的鎮(zhèn)痛作用，此結(jié)論亦證明了GABA神經(jīng)元在SCS中的重要作用。

目前尚不清楚為何神經(jīng)根刺激會出現(xiàn)與背柱刺激顯著不同的生理效應(yīng)，兩者的不同之處在于背柱主要包含Aβ纖維，而神經(jīng)根除Aβ纖維外，還包含Aδ纖維和C纖維?？紤]到神經(jīng)纖維的刺激閾值與其直徑呈負相關(guān)，可適當(dāng)激活A(yù)β纖維的參數(shù)應(yīng)不足以激活這些較細的纖維。先前的研究表明，DNRS可刺激運動神經(jīng)導(dǎo)致肌肉痙攣，因而限制了DNRS的長期應(yīng)用。但是根據(jù)我們的經(jīng)驗，當(dāng)電極準(zhǔn)確地放置在背根時，出現(xiàn)運動神經(jīng)刺激癥狀的刺激幅度要遠高于產(chǎn)生感覺異常的刺激幅度。

六、亮點及不足

SCS是一種得到廣泛認可和應(yīng)用的治療方法，但關(guān)于SCS的臨床研究多見于下肢疼痛。本研究首次對大樣本量DNRS病人進行了長時間隨訪評估，證明DNRS對其他部位的疼痛亦有較好的治療效果。我們以疼痛緩解50%作為治療成功的標(biāo)準(zhǔn)，高于其臨床最小重要差異值(30%)，結(jié)論更具有代表性。兩組病人除了疼痛部位和診斷不同之外，疼痛程度和發(fā)病時間等其他術(shù)前基線特征均相似，具有可比性。

本研究的主要局限性在于這是一項自主臨床研究，研究數(shù)據(jù)均從日常臨床實踐中獲得，因此一部分數(shù)據(jù)由于病人失聯(lián)、數(shù)據(jù)采集不完整等原因而丟失。根據(jù)疼痛的診斷進行分析將會更有臨床意義，但本研究的樣本量并不足以得出可靠的結(jié)論。本研究的隨訪評估不是由獨立的第三方完成，所以結(jié)果可能存在主觀因素導(dǎo)致的偏倚，然而考慮到我們的數(shù)據(jù)均來自于對病人的調(diào)查，這種偏倚存在的可能性較小。

兩種療法根據(jù)疼痛部位和診斷分別傾向于不同的病人群體，所以不能直接對兩者進行比較。也就是說，本研究的目的并不是要證明DNRS優(yōu)于SCS，而是證實在選擇恰當(dāng)?shù)牟∪酥蠨NRS同樣有效。總而言之，該研究結(jié)果表明，在12個月的隨訪中，DNRS可有效地緩解疼痛，改善病人的生活質(zhì)量并減少阿片類藥物的服用劑量。我們認為DNRS是治療慢性神經(jīng)病理性疼痛一種有效的補充手段，特別是對于疼痛區(qū)域難以被SCS覆蓋的病人。