CTP指導(dǎo)下腦梗死取栓治療的研究進展

王天罡，宋彥麗，朱弘璐，李朝，林杰，武一平

隨著我國人口進入老齡化，中老年人日漸增多。腦血管疾病是中老年人致死、致殘的主要病因，發(fā)病率逐年上升。腦梗死又稱缺血性卒中，為各種原因所致的局部腦組織區(qū)域性血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性病變壞死，最常見的類型為血栓形成。血管內(nèi)治療是治療急性顱內(nèi)大動脈閉塞性腦梗死的主要方法，借助計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）評估患者血管再通的可能性，為治療急性大動脈閉塞型腦梗死開辟了一條安全有效的新途徑。本文就急性大動脈閉塞型腦梗死的動脈取栓研究現(xiàn)狀、CTP對患者風險評估以及相關(guān)的研究進展進行綜述。

1 腦梗死的成因

腦梗死在形成過程中要經(jīng)歷3個時期：①腦灌注壓降低，促使腦局部血流動力學發(fā)生異常；②腦灌注壓進一步降低，促使局部腦組織循環(huán)儲備力發(fā)生失代償，神經(jīng)元功能出現(xiàn)異常；③腦血流量降低超過腦代謝儲備力，神經(jīng)元發(fā)生不可逆的形態(tài)學改變，即形成腦梗死。故在腦梗死形成早期進行干預(yù)，恢復(fù)腦灌注，可以避免進一步發(fā)展。

2 CTP

2.1 CTP的概念 CTP是指在靜脈注射對比劑的同時對選定的層面進行連續(xù)多次同層掃描，以獲得該層面內(nèi)每一像素的時間-密度曲線，曲線反映的是對比劑在該器官中濃度的變化，間接反映了組織器官灌注量的變化。根據(jù)該曲線利用不同的數(shù)學模型計算出腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、對比劑的平均通過時間（mean transit time，MTT）、對比劑達峰時間（time to peak，TTP）、毛細血管通透性等參數(shù)，對以上參數(shù)進行圖像重建和偽彩染色處理得到CBF圖、CBV圖、對比劑MTT圖、對比劑TTP圖、滲透性表面（permeability surface，PS）圖等，以此來評價組織器官的灌注狀態(tài)[1]。

2.2 CTP在腦血管病中的應(yīng)用 發(fā)生急性腦梗死時，CTP表現(xiàn)為CBF、CBV低于正常范圍，而MTT、TTP高于正常范圍。有研究發(fā)現(xiàn)，利用CBF和CBV參數(shù)區(qū)分梗死組織與非梗死組織均有效，當病灶側(cè)腦組織的CBF、CBV低于對側(cè)鏡像區(qū)腦組織CBF和CBV時，可以確定該病灶區(qū)域組織為梗死組織[2]。近年來，CTP在腦梗死缺血半暗帶診斷方面的作用受到關(guān)注。

2.3 缺血半暗帶概念 缺血半暗帶是圍繞腦梗死中心的缺血性腦組織。這部分腦組織電活動中止，但保持正常的離子平衡和結(jié)構(gòu)上的完整，假如再適當增加局部腦血流量，至少在急性階段突觸傳遞能完全恢復(fù)，即缺血半暗帶內(nèi)缺血腦組織的功能是可以恢復(fù)的[3]。

2.4 缺血半暗帶的病理生理變化 目前組織病理學方法尚不能直接證明缺血半暗帶的存在。通過動物實驗，大鼠大腦中動脈短暫性腦缺血及再灌注時，被灌注的缺血性腦組織與腦梗死區(qū)有很大的重疊，此區(qū)即為缺血半暗帶。另外，缺血12 h后，在梗死中心區(qū)周圍的神經(jīng)細胞部分發(fā)展為壞死，部分反而緩解，此區(qū)也即病理生理所指的缺血半暗帶[4]。最近的研究已證明延遲的再灌注反而會加重腦損傷，這是由于再灌注時血氧供應(yīng)恢復(fù)產(chǎn)生了大量的自由基，破壞了細胞膜，加重了腦細胞損傷，或由于炎癥因子促使白細胞、血小板黏附在血管內(nèi)皮細胞壁，繼而侵入血管周圍，引起組織腫脹壓迫血管，從而導(dǎo)致再灌注時的“無復(fù)流”現(xiàn)象，或繼發(fā)性毛細血管循環(huán)關(guān)閉，加重腦損傷。另外，大腦中動脈阻塞后數(shù)小時，小膠質(zhì)細胞反應(yīng)開始出現(xiàn)，激活的小膠質(zhì)細胞可發(fā)展為吞噬細胞，清除壞死組織。而星形膠質(zhì)細胞反應(yīng)出現(xiàn)于再灌注的46～166 h，中心部膠質(zhì)纖維酸性蛋白染色減弱，而梗死周邊部反而增強[5]。

2.5 缺血半暗帶的影像學變化 計算機斷層掃描、磁共振及彌散加權(quán)成像均可診斷腦梗死，但不能評價缺血半暗帶。對于急性缺血性卒中患者溶栓治療目的在于及時恢復(fù)缺血半暗帶的血流灌注[6]，避免梗死灶進一步擴大，因此快速、準確診斷缺血半暗帶具有重要意義。MTT被認為是鑒別缺血半暗帶和梗死核心的最佳灌注參數(shù)，可很好地反映缺血范圍[7-8]。與鏡像區(qū)對比CBF功能圖擬診斷為梗死核心區(qū)，與鏡像區(qū)對比MTT功能圖擬診斷為缺血區(qū)[8]，MTT/CBF不匹配區(qū)，診斷為缺血半暗帶。

3 目前治療現(xiàn)狀

3.1 急性腦梗死的動脈取栓治療 根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》推薦[9]，發(fā)病6 h時間窗內(nèi)急性腦梗死患者首選特異性治療為靜脈溶栓治療。自1995年美國國立神經(jīng)病學與卒中研究所rt-PA卒中研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study，NINDS）試驗結(jié)果公布以來[10]，靜脈溶栓一直是各國急性腦梗死診療指南針對時間窗內(nèi)急性腦梗死患者的首推治療。但靜脈溶栓存在一定不足，首先，單純靜脈溶栓，顯效率約為13%，總有效率約為30%，而60%以上的患者使用靜脈溶栓藥物后，癥狀無變化[11]；其次，靜脈溶栓時間窗窄、血運重建率低，療效和廣泛應(yīng)用受到限制；再次，靜脈溶栓對大動脈閉塞型腦梗死患者的預(yù)后效果不佳。為了改善急性腦梗死患者的預(yù)后，研究者做了大量的研究來提高腦梗死超急性期的治療效果，包括擴大溶栓治療時間窗、開展血管內(nèi)治療，使獲益人群增大。當前的指南均推薦在靜脈溶栓效果不理想的情況下聯(lián)合血管內(nèi)治療。試驗證實，溶栓效果與發(fā)病時長呈顯著負相關(guān)，并且隨著時間延長，出血風險明顯增加[12-14]。因此機械性血管再通治療成為另一選擇。2013年，在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表了3項有關(guān)機械裝置取栓或血栓切除的臨床研究，即卒中介入處理Ⅲ研究、急性缺血性卒中動脈溶栓與靜脈溶栓比較研究和采用血栓切除術(shù)機械取出和再通卒中栓子研究[15-17]，由于試驗設(shè)計和實施方面存在的一些問題，最終并未得出陽性結(jié)果，沒有體現(xiàn)出機械取栓治療的優(yōu)越性。2015年，急性腦血管病介入治療終于迎來了“春天”，《新英格蘭醫(yī)學雜志》相繼發(fā)表了5項有關(guān)血管內(nèi)機械取栓的研究，即荷蘭血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[18]、前循環(huán)近端閉塞小核心梗死灶血管內(nèi)治療試驗（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）[19]、應(yīng)用動脈內(nèi)治療延長急性缺血性卒中溶栓時間（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）[20]、Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中試驗（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT-PRIME）和對8 h內(nèi)前循環(huán)卒中應(yīng)用Solitaire取栓vs最佳藥物治療實現(xiàn)血管內(nèi)再通比較（Endovascular Revascularization With Solitaire Device Versus Best Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours，REVASCAT）[21-22]。上述結(jié)果表明，在影像證實的累及大腦前動脈或大腦中動脈M1段的急性前循環(huán)大動脈閉塞患者中，在包括靜脈溶栓在內(nèi)的標準藥物治療的基礎(chǔ)上、在發(fā)病6 h以內(nèi)啟動以新一代支架樣取栓器機械取栓為主的血管內(nèi)治療，血管再通率可高達59%～88%，較單純標準藥物治療90 d功能良好率增加14%～31%，顯著改善患者臨床預(yù)后，并且不增加自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）和90 d死亡率。對于急性顱內(nèi)大動脈栓塞引起的卒中，機械取栓理論上具有時間窗相對較長、迅速去除栓子、血管再通率高和術(shù)后出血并發(fā)癥較少等優(yōu)點。

3.2 CTP的靜脈溶栓治療 CTP在評估缺血性腦血管病溶栓治療中的應(yīng)用是極其有效的，利用CTP評估梗死后腦組織的代償能力從而考慮是否采用溶栓治療是治療急性腦梗死的有效手段。Daniel Strbian等[23]研究顯示，缺血性卒中早期溶栓治療能有效降低致殘率和病死率，越早接受該治療，神經(jīng)功能恢復(fù)越早，預(yù)后越好。對于接受溶栓治療的患者，評估其血流是否再通對療效判斷十分必要。目前，許多患者因發(fā)病時間不確定或超過溶栓治療時間窗而失去溶栓機會[24]。目前研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時間在9 h內(nèi)的卒中患者，經(jīng)影像學分析存在半暗帶組織后接受溶栓治療仍有效[25]。因此僅以治療時間窗來決定是否溶栓是片面的，缺血半暗帶對于行溶栓治療的決策判斷更有意義。CTP可根據(jù)腦灌注區(qū)別梗死區(qū)域及半暗帶區(qū)域，進而指導(dǎo)溶栓治療。CTP可通過對比溶栓前后腦組織的血流灌注情況評價溶栓治療效果。Roberto Gasparotti等[26]研究表明，溶栓治療有較好臨床療效的患者其CTP表現(xiàn)為梗死中心區(qū)域縮小，不匹配區(qū)域擴大，最終梗死面積縮小，再通比例增加及進展性梗死比例減少。但靜脈溶栓對于大動脈閉塞型腦梗死患者的預(yù)后效果不佳，溶栓效果與發(fā)病時長呈顯著負相關(guān)，并且隨著時間延長出血風險明顯增加。因此借助CTP從而評估是否采用機械性血管再通治療成為另一種選擇。近期研究證實，MTT可以作為一種精確的評估技術(shù)，確定急性大動脈閉塞型卒中患者接受早期血管介入治療的獲益情況[27]。因此，CTP不僅是確定不可逆損害腦組織區(qū)域的有效方法，也是預(yù)測接受動脈溶栓治療患者預(yù)后的可靠影像學工具[28]。

3.3 CTP指導(dǎo)下動脈取栓治療的應(yīng)用 靜脈溶栓再通率較低的大血管閉塞患者使用動脈取栓可能有更大的機會恢復(fù)血管再通。因此，當溶栓不能再通時可進行機械取栓或急診支架成形術(shù)。CTP可以通過根據(jù)腦灌注區(qū)別核心梗死區(qū)域及缺血半暗帶。缺血半暗帶的存在有灌注影像錯配及良好側(cè)支循環(huán)。因而對于某些特定患者，時間窗可能并非治療選擇的唯一標準，影像學評估發(fā)現(xiàn)有缺血半暗帶可作為再通適應(yīng)證。MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA、SWIFT-PRIME等4項研究的入組患者均經(jīng)影像學評估顯示有缺血半暗帶區(qū)[18-21]，該區(qū)域內(nèi)細胞代謝處于靜息狀態(tài)，機械性血管再通治療可恢復(fù)血流灌注，使細胞代謝恢復(fù)正常，避免進一步進展為腦梗死，減輕患者神經(jīng)功能缺損癥狀，改善患者預(yù)后，降低致死率。因此在指導(dǎo)動脈取栓時CTP在術(shù)前可預(yù)測患者行動脈取栓的可行性。如果有大面積的CBV值明顯降低，半暗帶可能不存在時，提示血管開通效果不佳，或不能進行血管開通。使用CTP來指導(dǎo)動脈取栓治療可以更好地選擇有良好預(yù)后的患者，而不僅僅是通過生理時間窗來選擇符合血管內(nèi)治療的患者。量。CTP可在短時間內(nèi)對疑為急性腦梗死患者進行檢查，并獲得多方面的信息，從多角度對其進行綜合評價分析，為臨床醫(yī)師明確診斷并選擇合理的治療方法，盡早開始正確的治療提供客觀的影像學依據(jù)。

4 小結(jié)

隨著技術(shù)的進步，血管內(nèi)治療在急性腦梗死治療中的應(yīng)用越來越廣泛。該方法也因其較長的時間窗而使那些超出靜脈溶栓時間窗和存在靜脈溶栓禁忌證的患者受益。在目前的動脈取栓治療的術(shù)前評估中，大多數(shù)采用以患者的發(fā)病時間作為能否進行取栓的評估標準之一。而利用CTP來評估患者行動脈取栓的治療效果，可以給臨床治療提供一個新的方向，使那些大動脈閉塞且存在影像錯配的患者得到更加規(guī)范的治療，從而改善患者生活自理能力及生活質(zhì)

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