常見骨原發(fā)腫瘤研究新進(jìn)展

陳健 孫偉 華瑩奇 蔡鄭東

原發(fā)性骨腫瘤發(fā)病率相對較低，其中常見的惡性骨腫瘤包含骨肉瘤、尤文肉瘤及軟骨肉瘤。骨巨細(xì)胞瘤 ( giant cell tumor，GCT ) 屬中間性腫瘤。惡性骨腫瘤易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，惡性程度較高，并可影響患者運(yùn)動功能。骨腫瘤的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床治療上仍有很大提高空間，許多方面需要更多深入研究。筆者旨在對常見原發(fā)性骨腫瘤：骨肉瘤、尤文肉瘤、軟骨肉瘤以及 GCT 的近年的亮點(diǎn)研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

一、骨肉瘤

骨肉瘤是兒童和青少年最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，臨床早期以局部腫脹、疼痛、活動受限為主要癥狀。其每年發(fā)病率為 3 / 100 萬，具有生長迅速、早期轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)[1]。

骨肉瘤目前發(fā)病機(jī)制仍不明確，加上骨肉瘤的異質(zhì)性使得目前仍無針對骨肉瘤的靶向治療。目前主要是化療，然后手術(shù)切除骨腫瘤。盡管有廣泛研究，但近 30 年來，骨肉瘤尚未得到新的治療[2]。骨肉瘤是一種遺傳異質(zhì)性惡性腫瘤[3]，即使行侵入性化療方案也會有預(yù)后不良等癥狀。由于目前藥物驅(qū)動的突變尚未建立，解剖骨肉瘤細(xì)胞和支持基質(zhì)之間的相互作用可能為尋找新的治療靶標(biāo)提供新視角。有研究人員通過使用可以原位發(fā)光的異種移植骨肉瘤的小鼠模型，評估了腫瘤細(xì)胞外囊泡 ( EV ) 和培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞 ( TEMSC ) 對骨肉瘤進(jìn)展的影響。結(jié)果顯示：由惡性骨肉瘤細(xì)胞分泌的 EV 選擇性的整合到膜相關(guān)形式的 TGFβ，TGFβ 可以誘導(dǎo) MSCs 產(chǎn)生炎癥性 IL-6[4]。TEMSC 能夠促進(jìn)腫瘤生長，并且伴隨腫瘤內(nèi)的 STAT3 的激活和肺轉(zhuǎn)移形成，而且這些現(xiàn)象在對照的 MSC 中是沒有觀察到的。重要的是：靜脈內(nèi)使用抗 IL-6 受體抗體tocilizumab 可以消除 TEMSC 的癌癥促進(jìn)作用。人的骨肉瘤組織 RNA-Seq 結(jié)果顯示出明顯的 TGFβ 誘導(dǎo)的促轉(zhuǎn)移基因表達(dá)特征。人肉骨瘤的組織芯片免疫染色顯示具有激活的 STAT3 信號，這與在 TEMSC 處理的小鼠中觀察到的是一致的。最后，研究人員還從血清中分離到純的 EV，并證實(shí)了在骨肉瘤患者中 EV 相關(guān)的 TGFβ 的循環(huán)水平是增高的。該研究結(jié)果總體上表明 TEMSC 可以促進(jìn)骨肉瘤的進(jìn)展，為 IL-6 和 TGFβ 阻斷劑作為骨肉瘤的新的治療方案提供了基礎(chǔ)。

來自 Wellcome Trust Sanger 研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)骨肉瘤的一個亞組可以由現(xiàn)有藥物幫助治療[5]。在迄今為止最大的骨肉瘤基因測序研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn) 10% 的具有特定生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因突變的患者可能受益于現(xiàn)有的藥物 IGF1R 抑制劑。在研究中，科學(xué)家分析了 112 例兒童和成人腫瘤的基因組。在 10% 的病例中，該小組發(fā)現(xiàn)了胰島素樣生長因子 ( IGF ) 信號基因的癌癥驅(qū)動突變。IGF 信號在青春期的骨骼生長和發(fā)育中起主要作用。研究人員認(rèn)為 IGF 信號傳導(dǎo)也涉及骨肉瘤不可控的生長，這是骨肉瘤的特征。IGF 信號基因是現(xiàn)有藥物 ( 稱為 IGF1R 抑制劑 )的靶標(biāo)。盡管偶然有患者對治療做出反應(yīng)，IGF1R 抑制劑作為骨肉瘤治療的過去臨床試驗產(chǎn)生復(fù)雜的結(jié)果。盡管如此，IGF1R 抑制劑尚未在骨肉瘤中進(jìn)一步測試，因為不清楚誰將從治療中受益?；蚪M測序提供了重新審視 IGF1R抑制劑臨床試驗所需的證據(jù)，此藥物對于 10% 的骨肉瘤患者可能是有效的。

目前，骨肉瘤的治療方法主要包括外科保肢手術(shù)治療、新輔助化療 ( 術(shù)前化療＋外科治療＋術(shù)后化療 )。對于術(shù)前化療效果差的患者，術(shù)后是否需要加強(qiáng)化療？研究者設(shè)計了 EURAMOS-1 試驗，探究對于術(shù)前化療療效差 ( 存活腫瘤≥10% ) 的高級別骨肉瘤患者，術(shù)后行強(qiáng)化化療，是否可以改善無事件生存率[6]。EURAMOS-1 試驗是一項開放標(biāo)簽、國際性、3 期隨機(jī)對照試驗。納入年齡≤40 歲、新診斷、可手術(shù)切除的高級別骨肉瘤患者；按 1∶1 隨機(jī)分為術(shù)后順鉑、阿霉素和甲氨蝶呤方案化療組 ( MAP 組 )，或術(shù)后 MAP＋異環(huán)磷酰胺＋依托泊苷方案化療組 ( MAPIE 組 )。研究納入了 618 例，MAP 方案組和 MAPIE 方案組分別有 310 例和 308 例。共有 307 例無事件生存 ( MAP 組 153 例，MAPIE 組 154 例 )、93 例死亡( MAP 組 101 例，MAPIE 組 92 例 )。無事件生存率在兩組間無差異 [ HR 0.98 [ 95% CI 0.78～1.23 ) ]。最常見的 3～4 級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少 [ MAP 組 268 例 ( 89% )，MAPIE 組 268 例 ( 90% ) ]、血小板減少 [ MAP 組 231 例( 78% )，MAPIE 組 248 例 ( 83% ) ]、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥不伴感染 [ MAP 組 149 例 ( 50% )，MAPIE 組 217 例( 73% ) ]。4 級非血液毒性不良事件的比例在 MAPIE 組更高 [ 71 / 298 ( 24% ) vs 35 / 301 ( 12% ) ]。術(shù)后治療期間死亡 2 例，1 例死于與 MAP 方治療 ( 尤其是阿霉素和順鉑 )相關(guān)感染 ( 盡管中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)正常 )；1 例死于左心室收縮功能障礙 [ 可能與 MAPIE 治療 ( 阿奇霉素 ) 有關(guān) ]。MAP 組還有 1 例意料之外的嚴(yán)重不良反應(yīng)，甲氨蝶呤所致的骨髓梗死。對于術(shù)前化療療效差的高級別骨肉瘤患者，EURAMOS-1 試驗結(jié)果并不支持其進(jìn)行術(shù)后強(qiáng)化化療，因為不僅不會改善無事件生存率，反而會增加毒性。在以后還需要新的治療策略來改善這類患者的預(yù)后。化療后的病理反應(yīng)常用來作為判斷預(yù)后的指標(biāo)，腫瘤壞死率＜90% 常作為反應(yīng)較差的節(jié)點(diǎn)值。通常認(rèn)為病理反應(yīng)越差，預(yù)后越差。但近期有研究顯示，病理反應(yīng)作為預(yù)后指標(biāo)并不完全可靠[7]，在不同的化療方案下，單純用病理反應(yīng)判斷預(yù)后甚至?xí)玫较喾吹慕Y(jié)果。

鑒于之前的研究顯示索拉菲尼運(yùn)用于不可切除的進(jìn)展期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性骨肉瘤時表現(xiàn)出一定前景但僅具有短期有效性。這個治療的失敗被歸因于 mTOR 通路，因而增加 mTOR 阻滯劑可能會扭轉(zhuǎn)這個局面。有人探究索拉菲尼加依維莫司用于標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的不可切除、高級別骨肉瘤是否有效。研究者在 3 例意大利肉瘤研究中心做了這個II 期臨床實(shí)驗。招募了既往應(yīng)用了標(biāo)準(zhǔn)治療 ( 甲氨蝶呤、順鉑、多柔比星加或不加異環(huán)磷酰胺 ) 后，出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的不可切除的骨肉瘤患者。患者每天服用 800 mg 索拉菲尼加 5 mg 依維莫司直到腫瘤進(jìn)展或毒性不可耐受。該實(shí)驗的主要研究終點(diǎn)是 6 個月的無進(jìn)展生存期。所有數(shù)據(jù)進(jìn)行意向性分析。在 2011 年 6 月 16 日至 2013 年 6 月4 日期間，研究者總共招募了 38 例。其中 17 例 ( 45%；95% CI 28～61 )，達(dá)到了 6 個月的無進(jìn)展生存期。25 例( 66% ) 因毒副作用給予了劑量下調(diào)或短暫的暫停服用藥物。2 例 ( 5% ) 因毒副作用中斷了臨床實(shí)驗。該方案最常見的 3～4 級副反應(yīng)是淋巴細(xì)胞減少和低血磷，發(fā)生率為16%，手足綜合征為 13%，血小板減少為 11%。其它常見的不良反應(yīng)為脫發(fā)、口腔炎、腹瀉和貧血。有 1 例出現(xiàn)CTC3 級的氣胸，需要閉式引流，并且在疾病進(jìn)展時該癥狀再次出現(xiàn)。這被視為與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。實(shí)驗中未出現(xiàn)其它嚴(yán)重不良事件。沒有出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡事件。對于進(jìn)展期或不可切除的骨肉瘤患者，索拉菲尼和依維莫司聯(lián)合用藥作為二線用藥雖然顯示出一定有效率，但它并未達(dá)到預(yù)期的 50% 或者更高的 6 個月無進(jìn)展生存期[8]。

RANKL 通路抑制劑通過抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度發(fā)揮抗 GCT 作用已被廣泛認(rèn)可。然而最近有研究發(fā)現(xiàn)，RANKL 通路在骨肉瘤發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用[9]，特異性抑制破骨相關(guān) RANK 的活性可以抑制骨肉瘤的發(fā)生，因此地舒單抗用于治療骨肉瘤已進(jìn)入二期臨床試驗。

為了能夠更好地判斷骨肉瘤患者的預(yù)后，有研究者檢測化療前和化療后腫瘤組織標(biāo)本中的腫瘤抑制因子標(biāo)記物的含量與患者預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)化療前生物標(biāo)記的含量與預(yù)后沒有直接關(guān)系，化療后腫瘤組織中免疫組組化顯示P53 和 P16 陽性則預(yù)后較差[10]，PTEN 陽性則預(yù)后較好。P16 可能與骨肉瘤耐藥相關(guān)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

對于幸存的骨肉瘤患者，是否會有遠(yuǎn)期并發(fā)癥呢？田納西州 St Jude 兒童研究醫(yī)院流行病學(xué)和癌癥控制部門Michelle N Edelmann 和同事研究兒童骨肉瘤的成年幸存者的神經(jīng)認(rèn)知狀況和自我報告的預(yù)后。研究結(jié)果發(fā)表于JAMA Oncology[11]。研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤幸存者在閱讀技能，注意力，記憶和處理速度等方面平均得分較低。得出結(jié)論：曾罹患骨肉瘤的幸存者面臨遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的風(fēng)險，神經(jīng)認(rèn)知障礙風(fēng)險與幸存者當(dāng)前慢性健康狀況相關(guān)，與大劑量甲氨蝶呤治療無關(guān)。目前需要進(jìn)一步前瞻性縱向研究識別骨肉瘤幸存者神經(jīng)認(rèn)知障礙的起因和進(jìn)展過程，開發(fā)最佳干預(yù)措施。

二、尤文肉瘤

尤文肉瘤最早由 James Ewing 在 1921 年報道，是第三大常見惡性骨腫瘤，好發(fā)于兒童和青少年[12]。病理學(xué)上顯示為小圓形骨腫瘤，隨著病理學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)方面的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)尤文肉瘤都存在 t ( 11; 22 ) ( q24; q12 )的同一基因突變[13]。近年來尤文肉瘤的治療方案不斷改進(jìn)，生存率有了極大地提高，目前局部腫瘤的 5 年生存率在 65%～75%，單純肺部轉(zhuǎn)移者生存率在 50% 左右[14-15]。

以往單純地放療或者手術(shù)治療后常會出現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)，化療作為全身治療手段顯著提高了患者的存活率。目前的治療方案主要以放療或手術(shù)達(dá)到局部控制，同時全身放療及靶向治療防止腫瘤復(fù)發(fā)。Foulo 等[16]發(fā)現(xiàn)進(jìn)入 EE99-R1 試驗的患者手術(shù)聯(lián)合局部放療明顯降低了局部腫瘤的復(fù)發(fā)幾率，故推薦術(shù)后放療用于那些無法完整切除病灶的患者。隨著技術(shù)的進(jìn)展，不斷有新的放療技術(shù)出現(xiàn)，一項包含 71 例 ( 其中尤文肉瘤 34 例 ) 的研究中，對患者實(shí)施術(shù)中電子束放療取得了較好的療效，5 年局部控制率、無事件生存率 ( event-free survival，EFS ) 和總體生存率分別達(dá)到 74%、57% 和 68%[17]。由此可見，放療作為局部控制腫瘤的方法目前仍具有一定的應(yīng)用價值。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) ( NCCN ) 2011 年發(fā)布的指南建議，所有 ES 患者在手術(shù)治療或者放療及輔助治療前，都應(yīng)先進(jìn)行新輔助化療，首選 VDC / IE 標(biāo)準(zhǔn)方案，即長春新堿、多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺，交替使用異環(huán)磷酰胺聯(lián)合依托泊苷。首次化療還應(yīng)有適當(dāng)?shù)纳L因子支持治療。復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的 ES，目前治療比較困難，尚無較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Kurucu 等[18]回顧分析了 81 例采用伊立替康聯(lián)合莫替唑胺治療首次復(fù)發(fā)患者的預(yù)后，總體的客觀反應(yīng)率達(dá) 55.1%，中位進(jìn)展時間 5.5～8.3 個月。但也同時觀察到部分患者出現(xiàn)腹瀉、白細(xì)胞減少及血小板減少等化療相關(guān)不良反應(yīng)。Yoon 等[19]研究了多西他賽聯(lián)合伊立替康對復(fù)發(fā)尤文肉瘤的療效，共有 9 例參與兩藥的聯(lián)合治療，其中1 例獲得完全緩解，2 例獲得部分緩解，1 例疾病穩(wěn)定，中位無病生存期為 2.2 個月 ( 范圍在 0.5～16.9 個月 )。入組患者均出現(xiàn)了白細(xì)胞減少的癥狀，部分患者出現(xiàn)腹瀉及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等化療相關(guān)不良反應(yīng)。

目前尤文肉瘤的靶向治療研究的主要內(nèi)容主要集中在胰島素生長因子受體 ( IGF-1R )、EWS-ETS 融合基因、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 ( mTOR ) 等方面。IGF-1 通過與 IGF-1R 結(jié)合，誘導(dǎo)后者磷酸化，從而進(jìn)一步調(diào)控下游腫瘤相關(guān)信號通路的開放，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。針對 IGF-1R 的靶向治療研究一直在進(jìn)行，國外報道有多個靶向治療藥物用于 I 期及 II 臨床試驗，包括AMG479、R1507、cixutumumab 以及 figimmumab。并取得了肯定的治療效果。多項研究顯示在體外抑制 IGF-1R 可以發(fā)揮抗尤文肉瘤作用[20-21]。一項 R1507 的臨床研究包含9 例尤文肉瘤患者，其中 2 例用藥后獲得部分緩解，有效率達(dá) 22%[22]。除上述已進(jìn)入臨床試驗的藥物外，還有新開發(fā)的 IGF-1R 小分子抑制劑，包括 OSI-906 ( IGF-1R 和I 的雙重抑制劑 )、BMS-754807 ( 該藥物為 IGF-1R 激酶結(jié)構(gòu)域中可逆性的 AT 競爭性抑制劑 ) 以及 ADW742 ( 在尤文肉瘤細(xì)胞系中表現(xiàn)出劑量依賴的 G1 期阻滯作用 )。EWSFLI 融合蛋白以及 mTOR 在尤文肉瘤細(xì)胞中特異表達(dá)，但針對的靶向治療臨床效果卻不理想。

三、軟骨肉瘤 ( chondrosarcoma )

軟骨肉瘤是發(fā)生于軟骨細(xì)胞的惡性腫瘤，分為原發(fā)性與繼發(fā)性軟骨肉瘤兩種，繼發(fā)性軟骨肉瘤是指在原有軟骨良性病變的基礎(chǔ)上惡變而來、如內(nèi)生軟骨瘤、骨軟骨瘤等。軟骨肉瘤是較常見的惡性骨腫瘤，它是繼骨肉瘤之后第二高發(fā)的骨惡性腫瘤，占全部惡性骨腫瘤的 10%～15%[23]。但在骨盆惡性腫瘤中，軟骨肉瘤發(fā)生率最高，約占 20% 以上。中青年多見。2013 年骨腫瘤新分類中，根據(jù)軟骨肉瘤的惡性程度及細(xì)胞分化程度分為 I～I(xiàn)II 級。軟骨肉瘤的主要治療方法是手術(shù)切除，其對放療和化療均不敏感[24]。對于低級別軟骨肉瘤的手術(shù)方式目前仍存爭議，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該整塊切除，另有學(xué)者認(rèn)為通過囊內(nèi)刮除輔以液氮、電灼等方法已經(jīng)足夠[25]。軟骨肉瘤暫未發(fā)現(xiàn)特異的分子機(jī)制突變，所以目前沒有很好的靶向治療方案。對軟骨肉瘤的基因組分析發(fā)現(xiàn)部分軟骨肉瘤有 COL2A1，IDH1，IDH2 的突變[26]。并且可以用根據(jù)有無 IDH1 的突變來區(qū)分軟骨肉瘤和成骨性骨肉瘤[27]。50% 的軟骨肉瘤存在 IDH1 基因的突變，研究發(fā)現(xiàn)在軟骨肉瘤中，IDH2的突變可以引起細(xì)胞中 DNA 超甲基化，從而抑制間葉組織分化，使用去甲基化藥物可以逆轉(zhuǎn)這種抑制作用，提示 IDH 可能成為治療軟骨肉瘤的一個靶點(diǎn)[28]。目前，AG-221 用于治療 IDH2 突變的實(shí)體腫瘤正在進(jìn)行 II 期臨床試驗。骨形態(tài)發(fā)生蛋白 ( bmp ) 通路在軟骨肉瘤中呈激活狀態(tài)[29]，并且活性程度和軟骨肉瘤的分級相關(guān)。抑制其通路可能成為治療軟骨肉瘤的潛在方法。對于去分化軟骨肉瘤，惡性程度相對較高，其發(fā)生可能與 TCF-1 的過度表達(dá)有關(guān)，因此 TCF-1 可以作為軟骨肉瘤的一個預(yù)后指標(biāo)和去分化軟骨肉瘤潛在的治療靶點(diǎn)[30]。

復(fù)發(fā)性軟骨肉瘤一直是研究熱點(diǎn)，復(fù)發(fā)性軟骨肉瘤和再次復(fù)發(fā)性軟骨肉瘤的 10 年生存率分別是 65% 和 60%。即使多次復(fù)發(fā)，軟骨肉瘤仍有治愈可能。腫瘤直徑＞5 cm、切緣陽性以及高級別軟骨肉瘤的患者更容易復(fù)發(fā)[31]，影響預(yù)后的因素主要有轉(zhuǎn)移、腫瘤分級、年齡是否超過 40 歲、以及腫瘤部位，中樞部位的軟骨肉瘤預(yù)后比四肢差[32]。

四、GCT

GCT 是一種臨床常見的原發(fā)骨腫瘤，核轉(zhuǎn)錄因子 κB受體活化因子配體 ( RANKL ) 的過度表達(dá)是其特征性發(fā)病機(jī)制。最近也有研究發(fā)現(xiàn)，GCT 中部分 miR-127-3p 和miR-376a-3p 表達(dá)沉默[33]，重新激活 miR-127-3p 和 miR-376a-3p 可以抑制 GCT 生長，并發(fā)現(xiàn)其下游靶基因 COA1和 PDIA6。盡管該腫瘤被廣泛研究和地舒單抗的出現(xiàn)使GCT 的治療有了很大的改善，但侵襲性生物學(xué)行為和高局部復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，使其仍然是目前研究的熱點(diǎn)。病灶刮除術(shù)是其首選治療方法，對于刮除困難或術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高的病灶可行瘤體邊緣切除術(shù)。分子生物學(xué)和基因遺傳學(xué)的快速發(fā)展，為其治療提供了更多選擇，二磷酸鹽抑制骨破壞的作用已達(dá)成廣泛共識，作為 RANKL 的靶向藥，地舒單抗在 2013 年 6 月 13 日被 FDA 批準(zhǔn)用于治療不可切除或切除導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的 GCT 患者，未來前景值得期待。

最近一項研究顯示[34]，對于關(guān)節(jié)附近的保留關(guān)節(jié)困難的 GCT 患者，術(shù)前用地舒單抗治療治療 6～11 個月，所有患者都可以減輕疼痛、影像學(xué)表現(xiàn)也有改善，病理顯示巨細(xì)胞較少。90% 的患者可以行保留關(guān)節(jié)的手術(shù)。但仍有部分患者術(shù)后復(fù)發(fā)，術(shù)前使用地舒單抗暫未發(fā)現(xiàn)可以降低復(fù)發(fā)率。類似研究也發(fā)現(xiàn)，刮除后使用地舒單抗并不能降低 GCT 患者的復(fù)發(fā)率[35]。并且，有不少研究發(fā)現(xiàn)[36-37]，一些未經(jīng)放射治療的 GCT 患者在用了地舒單抗后發(fā)生肉瘤變。原因可能是因為 RANKL 通路在 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的分化過程中起重要作用，RANKL 抑制后使得機(jī)體免疫功能抑制從而發(fā)生肉瘤變[38]。因此有學(xué)者提出，對于可以簡單刮除的患者，不建議使用地舒單抗[39]。術(shù)中進(jìn)行軟骨下植骨加骨水泥填充與單獨(dú)使用骨水泥相比，可以降低骨折及關(guān)節(jié)炎等并發(fā)癥的發(fā)生率[40]，但與腫瘤預(yù)后沒有明顯相關(guān)性。所以推薦手術(shù)時給予軟骨下植骨。

原發(fā)性骨腫瘤發(fā)病率相對較低，但惡性程度較高，易致殘。給患者及社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。隨著新輔助放化療以及手術(shù)重建技術(shù)提高，骨腫瘤患者的預(yù)后有了極大改善。但仍有許多問題亟待解決，如腫瘤的耐藥、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等。以及治療方法方面的爭議，如低級別軟骨肉瘤的手術(shù)方式、地舒單抗治療 GCT 的適應(yīng)證等。目前基礎(chǔ)研究主要聚焦腫瘤的發(fā)病機(jī)制和靶向治療。相信隨著研究的深入和臨床技術(shù)手段的提高，骨腫瘤治療上的難題會逐步攻克，患者的愈合會越來越好。

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