骨自溶癥的臨床特點(diǎn)與治療六例分析

廖鋒 劉巍峰 徐海榮 牛曉輝

骨自溶癥 ( Gorham’s disease ) 為一種以局部骨組織逐漸被富含薄壁淋巴管的纖維結(jié)締組織替代為特征的罕見病[1]。1838 年，Jackson 首次報道[2]；1955年，Gorham 和 Stout[1]系統(tǒng)闡述其臨床、影像和病理特點(diǎn)。至今，累計有 200 余例被報道：男女比例為1.84∶1；中位發(fā)病年齡為 21 歲 ( 2 個月～83 歲 )；約 70% 病例的病灶為多發(fā)，且多見于肩胛帶周圍和骨盆周圍[3]。

骨自溶癥患者的最常見癥狀為局部疼痛，其性質(zhì)、程度因發(fā)病部位和病程而異。此外，患者也可能因并發(fā)癥就診，如病理性骨折、呼吸困難、四肢功能障礙。典型影像學(xué)表現(xiàn)為局部骨質(zhì) ( 包括骨皮質(zhì) ) 進(jìn)行性溶解消失，邊界清楚，非膨脹性，不伴周圍軟組織腫塊。典型病理表現(xiàn)為纖維結(jié)締組織中富含蔓狀增生的薄壁脈管，內(nèi)皮細(xì)胞生長不活躍，無細(xì)胞異型性。

骨自溶癥病因至今不清，目前業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為由局部骨代謝失衡、破骨功能亢進(jìn)導(dǎo)致。盡快穩(wěn)定病灶，減少骨破壞是骨自溶癥治療的基礎(chǔ)，但尚無公認(rèn)的有效方法。放療、雙膦酸鹽或干擾素多次被嘗試用于治療骨自溶癥，大部分結(jié)果提示治療有效。但由于疾病罕見、難以進(jìn)行大宗病例對照研究，且部分患者同時接受多種治療，上述各種治療方式的準(zhǔn)確療效難以評估[3]。

為進(jìn)一步明確骨自溶癥的臨床特點(diǎn)，了解雙膦酸鹽治療骨自溶癥的效果，報道就診于我院的骨自溶癥患者的臨床特點(diǎn)與治療情況。

資料與方法

一、病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 2016 年前就診于北京積水潭醫(yī)院者；( 2 ) 根據(jù) Heffez 標(biāo)準(zhǔn)[4]明確診斷為骨自溶癥者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床、影像 ( X 線片和 CT ) 或病理資料不完整者。

二、資料整理

回顧性分析患者的臨床、影像、病理、治療及隨訪資料。其中臨床和影像特點(diǎn)由 2 位骨腫瘤專業(yè)高年資醫(yī)師確認(rèn)；病理特點(diǎn)由 1 位病理專家確認(rèn)。診斷由該 3 位專家共同明確。

結(jié) 果

共納入 6 例，男 4 例，女 2 例。中位發(fā)病年齡為 23.5 ( 14～33 ) 歲。其中 3 例的病變位于肩胛帶周圍，另 3 例病變位于骨盆周圍 ( 表 1 )。

一、癥狀、體征

4 例因局部疼痛就診、另 2 例則在外傷后行影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)病灶。所有患者均伴有不同程度的相應(yīng)肢體運(yùn)動受限；不伴全身發(fā)熱、乏力，不伴局部皮膚顏色改變或溫度升高 ( 表 1 )。

二、化驗(yàn)結(jié)果

6 例的血常規(guī)、血鈣和磷、C 反應(yīng)蛋白、血沉、甲狀旁腺激素均無具有診斷價值的異常。

三、影像學(xué)特點(diǎn)

X 線片上，可見位于鎖骨和肱骨的病灶為單發(fā)類圓形透亮區(qū) ( 例 1、例 2 )；位于肩胛骨、恥骨、髂骨的病變，因 X 線投照角度缺陷，難以被發(fā)現(xiàn)( 例 3、例 4、例 5、例 6 ) ( 圖 1 )。

CT 平掃則可見位于鎖骨和肱骨的病灶，邊界清晰，邊緣無硬化，皮質(zhì)無膨脹，無骨膜反應(yīng)，病灶內(nèi)為低密度區(qū) ( 例 1、例 2 )。位于恥骨、髂骨的病變，則表現(xiàn)為典型的“舔糖果征”：外骨膜下骨質(zhì)溶解消失，邊界清晰，周圍未見明顯異常軟組織腫塊 ( 例 4、例 5、例 6 ) ( 圖 1 )。

增強(qiáng) CT 檢查，所有病灶均無明顯強(qiáng)化 ( 圖 2 )。

4 例接受 MRI 檢查，其中 2 例病變及周圍區(qū)域表現(xiàn)為 T1WI 和 T2WI 均高信號 ( 例 1、例 2 )，另2 例病變及周圍區(qū)域?yàn)?T1WI 低信號、T2WI 高信號( 例 3、例 4 ) ( 圖 3 )。

5 例接受骨掃描檢查，病程早期、體積較小的病變表現(xiàn)為放射性分布輕度不均勻增高，而晚期、體積較大的病灶表現(xiàn)為大塊放射性分布缺損伴周緣放射性分布增高 ( 圖 4 )。

四、病理特點(diǎn)

所有患者均接受活檢 ( 4 例穿刺活檢，2 例切開活檢 )，鏡下均未見腫瘤性結(jié)構(gòu)，即無單克隆細(xì)胞侵襲性生長；殘存骨組織周圍為纖維結(jié)締組織，其中有豐富的薄壁脈管樣結(jié)構(gòu) ( 圖 5 )。

表1 骨自溶癥患者的臨床特點(diǎn)與治療情況Tab.1 Clinical data of 6 patients with Gorham’s disease

圖1 骨自溶癥的 X 線片和 CT 平掃影像 Fig.1 Plain radiography and CT images of Gorham’s disease圖 2 骨自溶癥增強(qiáng) CT 圖像 Fig.2 Enhanced CT images of Gorham’s disease

圖3 骨自溶癥 MRI 圖像 a：位于肱骨的病變，T1WI 和 T2WI 均高信號；b：位于鎖骨的病變，T1WI 低信號、T2WI 高信號圖 4 骨自溶癥全身骨掃描圖像 a：位于肱骨的病變，放射性分布輕度不均勻增高；b：位于髂骨的病變，大范圍放射性分布缺損的邊緣放射性分布增高Fig.3 MRI images of Gorham’s disease a: A lesion in the humerus, high signals both on T1 and T2-weighted imaging; b: A lesion in the clavicle,low signal on T1-weighted imaging and high signal on T2-weighted imagingFig.4 Whole-body nuclear scintigraphy with 99mTc-methylene diphosphate a: Increased focal concentration of radiotracers in the humerus; b: A radioactive defect area over the left hip with increased concentration at the margin

五、治療與隨訪結(jié)果

2 例未接受任何治療，其中 1 例失訪，另 1 例隨訪 3 年，疾病不斷進(jìn)展。2 例就診于我院前，在外院行刮除植骨。4 例接受雙膦酸鹽治療，其中治療時間超過 2 年的 1 例，病變已穩(wěn)定，期間未出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、腎功能損害、頜骨壞死等雙膦酸鹽的不良反應(yīng)。其余 3 例治療尚未結(jié)束，但平均隨訪 9.3 ( 3～14 ) 個月，可見病變進(jìn)展減緩 ( 表 1、圖 6、圖 7 )。

圖5 骨自溶癥病理圖像Fig.5 Pathological image of Gorham’s disease ( HE × 40 )

討 論

1983 年，Heffez 等[4]提出骨自溶癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 病灶內(nèi)富含微小血管；( 2 ) 無細(xì)胞異型性；( 3 ) 無或僅有輕微骨化或鈣化；( 4 ) 有明確的局部骨組織進(jìn)行性溶解吸收的證據(jù)；( 5 ) 非膨脹性、非潰瘍性病變；( 6 ) 無內(nèi)臟受累；( 7 ) 影像表現(xiàn)為骨溶解；( 8 ) 無遺傳、代謝、腫瘤、免疫、感染疾病史。本組患者因局部疼痛或骨折就診；影像學(xué)表現(xiàn)均為進(jìn)行性的局部骨質(zhì) ( 包括骨皮質(zhì) ) 溶解消失，病灶與正常骨邊界清楚，不伴軟組織腫塊；鏡下可在殘存骨邊緣的纖維結(jié)締組織中見豐富的薄壁脈管樣結(jié)構(gòu)，缺乏細(xì)胞異型性。因患者不伴有發(fā)熱、乏力等全身癥狀，局部無膚色異?；蚱厣?，化驗(yàn)示白細(xì)胞計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、血沉正常，病理表現(xiàn)未見炎性細(xì)胞浸潤，可排除感染性疾病和風(fēng)濕免疫性疾病；因患者甲狀旁腺功能正常，病灶周圍無骨質(zhì)疏松，且骨溶解部位并不位于指骨等棕色瘤好發(fā)部位，可排除骨質(zhì)疏松和甲狀旁腺功能亢進(jìn)；因病理表現(xiàn)缺乏細(xì)胞異型性，可排除惡性腫瘤，如轉(zhuǎn)移癌、骨髓瘤、淋巴瘤等；因患者均起病于青春期或以后，病變不位于手足部、不伴有骨質(zhì)疏松或腎病等其它異常，可排除其余四型非特異性骨溶解性疾病 ( 顯性遺傳性多發(fā)骨溶解、隱性遺傳性多發(fā)骨溶解、伴有腎病的非遺傳性多發(fā)骨溶解、Winchester綜合征 )；因溶骨性病灶，非膨脹性，不伴有骨膜反應(yīng)，軟組織腫塊內(nèi)無殘存骨質(zhì)，可排除骨內(nèi)血管瘤或淋巴管瘤；因病灶累及骨皮質(zhì)、淋巴管腔無明顯擴(kuò)張，可排除淋巴管瘤病。因此診斷為骨自溶癥。

影像學(xué)檢查對骨自溶癥的診斷具有重要作用，但因 X 線投照角度的缺陷和其余骨骼的遮擋，位于肩胛骨或骨盆的早期病變難以在 X 線片上被發(fā)現(xiàn)。CT 平掃 ( 或增強(qiáng) ) 對骨骼形態(tài)和密度的顯示更全面、清晰，因此對包括骨自溶癥在內(nèi)的骨病變的診斷具有更大價值。因少量的骨膜下溶骨難以被發(fā)現(xiàn)、或難以判斷是否為病變，密切隨訪、對比觀察是避免漏診和誤診的必要措施。

不同骨自溶癥患者的病變、甚至同一病變不同時期的 MRI 檢查結(jié)果并不完全一致，這可能由病變內(nèi)水、脂質(zhì)、含鐵血黃素等的含量不同導(dǎo)致[5-6]。因?yàn)殪o態(tài)的水在 T1WI 上為低信號、T2WI 上為高信號，脂質(zhì)則在 T1WI、T2WI 上均為高信號，血紅蛋白降解過程中的不同階段 ( 氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白、正鐵血紅蛋白、含鐵血黃素等 ) MRI 表現(xiàn)亦不盡相同。

骨自溶癥病因不清，目前業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為由局部骨代謝失衡、破骨功能亢進(jìn)導(dǎo)致[7]。而雙膦酸鹽的藥理機(jī)制為：與骨組織羥基磷灰石高親和力結(jié)合，進(jìn)而被破骨細(xì)胞攝入；破骨細(xì)胞內(nèi)雙膦酸鹽不能被降解，其積聚抑制破骨細(xì)胞多種酶活性，甚至導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡[8]。此外，鑒于放療、干擾素治療等均有費(fèi)用高、副作用大等弊端，對就診于我科此6 例，推薦其使用雙膦酸鹽治療。采用雙膦酸鹽治療的 4 例，最終病灶穩(wěn)定或進(jìn)展減緩；而未治療的1 例，疾病不斷進(jìn)展。雙膦酸鹽治療的有效性，同時也佐證了骨自溶癥是由破骨功能亢進(jìn)導(dǎo)致的局部代謝性疾病。

自 1996 年，Devlin 等[9]首次使用雙膦酸鹽治療骨自溶癥，至今有 30 余例接受口服或靜脈制劑雙膦酸鹽 ( 帕米膦酸二鈉、氯膦酸二鈉、唑來膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸 ) 治療的骨自溶癥患者被報道。隨訪資料完整的 16 例中，9 例 ( 56.3% ) 在治療后2 年內(nèi)病情穩(wěn)定；4 例 ( 25.0% ) 在治療后隨訪 4 個月至 3 年，疾病仍繼續(xù)進(jìn)展；其余 3 例 ( 18.8% )，則在治療后 4 個月至 4 年內(nèi)死亡[3]。雙膦酸鹽療效的差異，可能與患者病變部位和病情嚴(yán)重程度有關(guān)：治療無效的患者多合并胸腔積液等并發(fā)癥。

近年來，骨自溶癥得到越來越多的認(rèn)識與報道，但相關(guān)文獻(xiàn)多為個案報道。疾病罕見，是限制針對該疾病的治療方案進(jìn)行對照研究的主要原因。多中心聯(lián)合，則是解決此難題的有效途徑。

[1] Gorham LW, Stout AP. Massive osteolysis (acute spontaneous absorption of bone, phantom bone, disappearing bone); its relation to hemangiomatosis[J]. J Bone Joint Surg Am, 1955,37-A(5):985-1004.

[2] Jackson JBS. A boneless arm[J]. Boston Med Surg J, 1838,18:368-369.

[3] 廖鋒, 劉巍峰, 牛曉輝. 骨自溶癥 210 例文獻(xiàn)病例分析[J]. 中國骨與關(guān)節(jié)雜志, 2016, 5(9):674-689.

[4] Heffez L, Doku HC, Carter BL, et al. Perspectives on massive osteolysis. Report of a case and review of the literature[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1983, 55(4):331-343.

[5] Vinée P, Tanyü MO, Hauenstein KH, et al. CT and MRI of Gorham syndrome[J]. J Comput Assist Tomogr, 1994,18(6):985-989.

[6] Carbó E, óscar Riquelme, García A, et al. Vertebroplasty in a 10-year-old boy with Gorham-Stout syndrome[J]. Eur Spine J,2015, 24(Suppl 4):S590-593.

[7] Dellinger MT, Garg N, Olsen BR. Viewpoints on vessels and vanishing bones in Gorham-Stout disease[J]. Bone, 2014,63(3):47-52.

[8] Giger EV, Castagner B, Leroux JC. Biomedical applications of bisphosphonates[J]. J Control Release, 2013, 167(2):175-188.

[9] Devlin RD, Roodman GD. Interleukin-6: A potential mediator of the massive osteolysis in patients with Gorham-Stout disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81(5):1893-1897.